Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Huolimatta raportoitu antiproliferatiivinen vitamiini ja sen yhteinen käyttö syövän, ei ole kattavaa synteesi sen turvallisuudesta ja tehosta keuhkosyövässä. Tämän kysymyksen teimme systemaattisen tarkastelun turvallisuutta ja tehoa vitamiinin hoitoon ja ehkäisyyn keuhkosyövässä.

menetelmät ja havainnot

Kaksi itsenäistä arvioijat etsitään kuusi elektronisia tietokantoja lähtien heinäkuuhun 2009 kliinisiin, havaintojen ja prekliinisen koskevien todisteiden turvallisuutta ja tehoa vitamiinin ja liittyvät retinoidien keuhkosyövässä. 248 tutkimukset olivat mukana koko arvio ja analyysi. Viisi RCT arvioitiin hoidossa keuhkosyövässä, kolme arvioitu primaariprevention, ja kolme katsoi sekundaaripreventiosta keuhkosyövässä. Viisi korvike tutkimuksissa 26 vaiheen I /II, 32 havainnoiva ja 67 prekliinisissä tutkimuksissa olivat mukana myös. 107 tutkimukset olivat mukana vuorovaikutukset vitamiinin ja kemo- tai säteily- terapian. Vaikka jotkut tutkimukset osoittivat etuja, ei ollut riittävää näyttöä kaiken käytön tukemiseksi A-vitamiinin tai liittyvä retinoideja hoitoon tai ehkäisyyn keuhkosyövässä. Retinyylipalmitaatin yhdistettynä beetakaroteeni lisääntynyt keuhkosyövän riskiä tupakoivilla suuressa sirkumfleksi oikeudenkäyntiä. Kokoaminen yhteen kolme tutkimusta, jotka liittyvät hoitoon ja kolme tutkimusta sekundaaripreventio eivät paljastaneet merkittäviä vaikutuksia hoitovaste, toinen primäärikasvain, toistuminen, 5-vuoden pysyvyys, ja kuolleisuutta. Siellä oli pieni parannus tapauksessa elinaika liittyy vitamiinia verrattuna kontrolleihin, RR 1,24 (95% CI 1,13-1,35). Synteettinen rexinoid Beksaroteenin elonjäämisetua huomattavasti keskuudessa potilasalaryhmässä kahdessa RCT (p 0,014, 0,087).

Johtopäätökset

On puute todisteita käyttöä luonnollisesti esiintyviä retinoideja hoitoon ja ehkäisyyn keuhkosyövässä. Rexinoid Beksaroteenin voi olla lupaavia käytettäväksi keskuudessa potilasalaryhmässä, ja ansaitsee lisätutkimuksia.

Citation: Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Doucette S, Cooley K, et al. (2011) A-vitamiini ja retinoidijohdannaisten varten Lung Cancer: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 6 (6): e21107. doi: 10,1371 /journal.pone.0021107

Editor: John D. Minna, Univesity Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Yhdysvallat

vastaanotettu: 22 helmikuu 2011; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2011; Julkaistu: 27 kesäkuu 2011

Copyright: © 2011 Fritz ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke tukivat tieto synteesi avustusta Kanadan Institutes of Health Research (CIHR). Deborah Kennedy tukee urakehitystä apurahan SickKids Foundation. Ei lisärahoituslähteitä oli näytetty. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

keuhkosyövässä osuus 12% syövistä maailmanlaajuisesti ja ovat yleisin syöpä tyyppi toinen vain ei-melanooma ihosyöpä [1]. Keuhkosyöpätapauksista johtava syy syövän kuolleisuus oli arviolta 159390 kuolemia vuonna 2009 pelkästään Yhdysvalloissa [1], [2]. Koska niiden yleisyys, vakavuus, ja puute tehokasta hoitoa, on tärkeää löytää uusia interventioita hoitoon ja taudin ennaltaehkäisyä.

A-vitamiini on yleisnimitys sarja toisiinsa liittyviä yhdisteitä, jotka koostuvat retinolia ja sen johdannaiset, retinoideja [3]. Historiallisesti, luonnon retinoideja on käytetty hoidettaessa keuhkosyöpää, koska 70-luvun lopulla, jolloin ensimmäinen ihmisten tutkimuksissa tehtiin [4], [5], [6], [7] perusteella antiproliferatiivisia vaikutuksia spesifisiä epiteeli- kudosten ja kasvaimia [8], [9], [10], [11]. Kehittäminen synteettisten retinoidien tapahtui myöhemmin yritetään säilyttää vitamiini A: n antiproliferatiivisia vaikutuksia spesifisiä epiteelikudokselle välttäen annosta rajoittavia sivuvaikutuksia, kuten iho- ja maksatoksisuutta [4], [12]. Tuore tutkimus keuhkosyöpäpotilaiden todettu, että 54% käyttää täydentäviä ja vaihtoehtoisia hoitoja, joilla vitamiinin yhdistelmät on yleisin, 17% [13]. Lisäksi kymmenestä luontaistuotteita (kädellisten) arvioidaan alkuvaiheessa rajauksen kirjallisuuskatsaus tämän projektin, A-vitamiini oli suurin määrä ja laatu todisteiden ympäri sen käyttöä keuhkosyövässä.

Elin hankkii A-vitamiini kahdesta lähteestä: esimuotoillut vitamiini (retinoli ja verkkokalvon muodossa retinyyliestereitä), ja provitamiini karotenoidit (beetakaroteeni, alfa- karoteenia, beeta cryptoxanthin) [14], [15]. Esimuotoillut vitamiini löytyy kalanmaksaöljy, voita, munia, eläintuotteiden, ja väkeviä jyviä [14]. Provitamin karotenoideja löytyy runsaasti pigmenttiä vihanneksia, kuten porkkanaa, squash, jamssi, ja vihreät lehtivihannekset [14]. Kun kehossa, retinoli lopulta muunnetaan retinoiinihappo ja sen isomuotoja, joita yhdessä kutsutaan retinoidien [14]. A-vitamiini on vastuussa ylläpidosta epiteelikudosten kuten ihon, limakalvojen ja keuhkojen kudosta; se tukee immuunijärjestelmän toimintaa; ja avainasemassa välittämisessä vision [16], [17].

provitamiini karotenoidit, erityisesti beetakaroteeni, on myös tutkittu ehkäisyyn keuhkosyövässä. Beetakaroteeni toimii osittain kautta muuntaminen A-vitamiiniksi suolistossa ja maksassa, mutta myös itsenäisesti hallussaan singlettihappea sammutusta aktiivisuutta. On arvioitu, että jopa 88% beetakaroteeni muuttuu retinyyliestereitä suolen seinämän, kun taas jopa 30% tulee lymfakiertoa ennallaan [18], [19], [20]. Beetakaroteeni, joka saavuttaa maksan läpi edelleen muuntamista retinolin, mutta pieni osa siirtyy verenkiertoon ennallaan [18]. Imeytymistä ja muuntaminen beetakaroteeni retinoliksi rajoittavat useat tekijät, kuten annoksen, jossa entsymaattinen kylläisyyttä esiintyvät suurempina annoksina; ympäröivään elintarvikematriisin; antagonistinen vaikutus muita karotenoideja ja A-vitamiinin saanti ravinnosta; ja vitamiinitasapaino yksittäisten [18], [21]. Beetakaroteeni voi korjata vitamiinin puutos, mutta se ei saavuta supraphysiological seerumin retinolia tasot saavutetaan suoraan A-vitamiinivalmisteet. Sellaisena sillä ei ole myrkyllisyyttä ominaisuus suuren annoksen vitamiinia lisäravinteen; pikemminkin se johtaa oranssin ihon värjäytymistä [19]. At supra-repletion annoksia, fysiologista aktiivisuutta beetakaroteeni pidemmälle palauttaminen vitamiinin tasot todennäköisesti johtuu sen itsenäisen redox toiminto tai vaikutuksia solun viestintä [22], [23]. Siksi vitamiini voi olla funktio keuhkosyövässä eroaa beetakaroteeni. Tästä syystä ja koska terapeuttinen käyttö A-vitamiinin keuhkosyövässä tyypillisesti induktion supraphysiological seerumissa, me vain keskittynyt käytöstä muotoon vitamiinin ja retinoidien Tämän tarkastelun.

Retinoidiyhdisteet koostuvat of perusrakenne neljä isoprenoid toisiinsa liittyneiden head-to-tail tavalla [24]. Suuri määrä vaihtelua välillä retinoidit, ja synteettisiä johdannaisia, jotka eroavat huomattavasti rakenteeltaan luonnossa esiintyviä retinoideja, on kehitetty toiveita välttää joitakin myrkyllisyyteen liittyvän jälkimmäisen. Retinoidit voi olla valikoiva päin kaksi suurta Retinoidireseptorit, retiinihapporeseptorin (RAR) ja retinoidi X reseptori (RXR), tai ei selektiivisiä yleiseurooppalaisen agonistit [25]. Ensimmäisen sukupolven, tai luonnossa esiintyviä /fysiologinen retinoideja ovat peräisin retinyylipalmitaattia, C

36H

60o

2, ja ne sisältävät isomeerit retinoiinihapon kuten 13-cis retinoiinihappo (13 CRA), 9- cis retinoiinihappo (9 CRA), ja all-trans retinoiinihappo (ATRA) [14], [25]. Tretinoiini (ATRA) ja isotretinoiini (13 CRA) ovat farmaseuttisesti tuotetaan versiot näistä. Vaihtoehtoisesti

uusi

synteettisiä, joita ei ole luonnostaan ​​on suunniteltu käytettäviksi syövän (bexaroteenipitoisuus fenretinidi) ja muut proliferatiiviset olosuhteissa (etretinaatti) [26], [27]. Kaksi yleisintä täydentävää vitamiinin muotoja ovat retinyylipalmitaattia ja retinyyliasetaattia [14]. Taulukossa 1 esitetään luokittelu suurten retinoidien ja niiden ensisijainen kliinisiä käyttöjä [16], [28], [29], [30], [31].

Retinoid molekyylillä antiproliferatiivinen vaikutus on solutasolla kautta kasvun pysähtymisen signalointi, erilaistumisen edistäminen, ja apoptoosin induktio [25]. Useimmat retinoidi toimintaa välittävät tumareseptorien: retinoidihappoa reseptorin (RAR) ja retinoidi-X-reseptori (RXR), ja alatyyppejä a, ß ja γ [25]. Nämä reseptorit toimivat ligandin säädellään transkription tekijöitä, jotka moduloivat geeni-ilmentymisen kuviot [32]. Tarkka mekanismeja, joilla nämä reseptorit saavat aikaan loppupään vaikutus ovat monimutkaisia ​​ja vielä epätäydellisesti selvitetty, mutta kyseessä arvellaan aktivoida polkuja, jotka lähenevät G1 solukierron pysähtymisen [28]. Retinoiinihappo on myös osoitettu säätelevät vaimentaen merkkiaineiden lisääntyminen kuten hTERT ja sykliinejä D1 ja 3 [33], [34], markkereita DNA-vaurioita, kuten 8-okso dGuo [35], ja kasvutekijät, kuten epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ja verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF), mahdollisesti estämällä kasvaimen kasvua, angiogeneesin, ja etäpesäkkeiden [28], [36]. Kasvaimen etenemistä on liittynyt vähentynyt RARß ilmentymisen seurauksena se on myös ehdotettu, että retinoiinihapon inductible RARß voi toimia suoraan tuumorisuppressorina [25]. Retinoideja on myös ajateltu moduloivan muita tavoitteita, kuten reaktiivisen hapen, mitokondrion läpäisevyyden, lipoksigenaasin, syklo-oksigenaasi-2 (COX-2), tumatekijä-kB, ubikitinaatiosta tuumorinekroositekijä-α, c-Myc, Ap-1, ja solun pinnan kuolemareseptorien [37].

esineoplastiset ja neoplastisten sairauksien onnistuneesti hoidettu retinoidien ovat oraalinen leukoplakia, kohdunkaulan dysplasia ja xeroderma pigmentosum (syöpää edeltäviin) ja akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), pahanlaatuinen ehto tunnusomaista muuttunut signalointi kautta sekä promyelocyte leukemia proteiinin (PML) ja retiinihapporeseptorin α (RARa) [25], [38]. Vaatimaton mutta rohkaisevia tuloksia on havaittu hoidettaessa muita syöpätyyppeihin mukaan lukien: pään ja kaulan alueen syöpä, ihon T-solu lymfooma, ja neuroblastooma [39], [40], jossa elonjäämisetua (p 0,01) ja alennettuja toisen primaarikasvainten (p = 0,005) osoittivat joissakin tutkimuksissa [41], [42]. Hyödyntäminen retinoidien kemopreventiolle keuhkosyöpien on ollut kiistanalainen, mutta esimerkkinä havainnot suurten sirkumfleksi tutkimuksessa (beetakaroteeni ja retinolia tehokkuus Trial) [43].

Koska alueella vitamiinin käyttöaste ja mahdollisuus haittaa keuhkosyövässä, kaikilla todisteita, kliininen ja prekliinistä, kuuluivat tässä synteesissä nykytietämyksen liittyvät turvallisuuden ja tehokkuuden A-vitamiinin ja sen luonnolliset ja synteettiset johdannaiset, hoitoon tai ehkäisyyn keuhkosyövässä. Olemme myös arvioidaan mahdollisten vuorovaikutukset vitamiini ja retinoideja kemoterapiaa ja sädehoitoa.

Methods

Haku Strategia

Haimme seuraavia sähköisiin tietokantoihin kaikilla koskevien todisteiden A-vitamiinille ja keuhkosyöpä: PubMed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane Library, ja National Library of Science and Technology, alkuvaiheesta loppuun heinäkuussa 2009. Käytimme laajapohjaista MeSH ja avainsanan lähestymistapaa, jossa yhdistyvät kliininen (keuhko syöpä) ja terapeuttinen (A-vitamiini) hakutermejä. Erilliset haut tehtiin itsenäisesti HF ja DAK. Alkuvaiheen hakuja valmistui, laajuus tarkastelun laajennettiin avainsanoja liittyy synteettisiä ja luonnossa esiintyviä retinoideja. Tämä ylimääräinen haku suoritettiin perustuu oletukseen, että retinoidit ovat johdannaisia ​​vitamiini, joka säilyttää samanlainen vaikutusmekanismi vaikka näennäisesti aiheuttavat vähemmän toksisuusriskiä ja lisäksi käytetään kliinisesti. Taulukko S1 annetaan tietoja hakutermejä ja strategia kerätään tietueet seulonta molemmista hauista palveluksessa.

Kolmas etsintä tehtiin PubMed ja EMBASE alkuvaiheesta loppuun 2009 lokakuun tunnistaa artikkeleita, jotka liittyvät A-vitamiini ja lääkeaineiden kanssa, joita käytetään keuhkosyövän hoitoon ja /tai sädehoitoa, riippumatta syöpätyypin. Yhteisvaikutuksia havaittu olivat kliinisissä tutkimuksissa, havainnointitutkimukset, tapausselostukset ja prekliinisissä tutkimuksissa, joissa kemoterapiaa huumeiden ja /tai sädehoidon keuhkosyövässä arvioitiin.

Tutkimus Selection

seulonta tutkimuksissa oli alun perin suorittaa perustuen otsikko tarkastelu. Jos epävarmuus, tiivistelmiä ja /tai kokoteksteihin tarkasteltiin myös. Vain Englanti kieli julkaisuja olivat mukana. Sisällyttämistä, ihmisten tutkimuksissa piti arvioida tehoa luonnollisten tai synteettisten retinoidien keuhkosyövässä varten hoitoa, ensisijainen tai toissijainen ehkäisy, sivuvaikutusten väheneminen ja liittyvät toksiset kemo- tai säteily- terapia, tai arvioida mahdollisten vuorovaikutukset näitä hoitoja. Hallitsematon ihmisten tutkimuksissa olivat mukana, mutta ne arvioitiin erikseen, ja puuttuessa vertailuryhmässä, määrittäminen positiivinen tai negatiivinen tulos perustui kirjoittajien tulkinta havainnoista (ts itse arvioitu). Biomarkkereiden tutkimukset ihmisillä otettiin tutkimukseen, jos he tutkivat päätepisteet liittyvät suoraan keuhkosyövän riskiä tai synnyssä. Kaikki tyypit keuhkosyövässä (SCLC, NSCLC, mesoteliooma) sisällytettiin.

Jotta voidaan sisällyttää, havainnointitutkimukset oli palkata Puolueettoman muotoon vitamiinitasapaino, kuten seerumin, plasman tai keuhkokudoksesta retinolia tasot, ja oli tutkittava riski keuhkosyövässä joko takautuvasti tai on suoritettu potilailla, joilla keuhkosyövässä vertaamalla vitamiinitasapaino potilaisiin ilman syöpää. Koska suuri mahdollisuus sekoittavia, tutkimukset, joissa tutkitaan ravinnosta saatavan yksin jätettiin analyysin ulkopuolelle. Havainnointitutkimukset tutkitaan saannin täydentävää vitamiinin olivat myös mukana.

osallisuuden, prekliinisissä tutkimuksissa oli tehtävä keuhkosyövän malleja ja tutkia joko syöpää ehkäisevistä vaikutuksista vitamiinin tai liittyvät retinoideja tai niiden vuorovaikutus tavanomaisen kemo- tai säteily- terapia. Prekliiniset tutkimukset luokiteltiin tulosta positiivinen, negatiivinen, neutraali, tai näiden yhdistelmä. Termi ”positiiviset” tarkoittaa tutkimuksia, jotka ollut merkittäviä syöpää ehkäisevistä vaikutuksista ainakin yksi retinoidien testattu malleja keuhkosyövässä, yksin tai additiivisesti muiden aineiden kanssa; ”Negatiivinen” tarkoittaa tutkimuksiin, löytyi huomattava pro-syöpää aiheuttavia vaikutuksia yksin tai yhdessä muiden aineiden kanssa; ja ”neutraali” tarkoittaa tutkimuksiin, ei havaittu huomattavia myönteisiä vaikutuksia, eikä mitään todisteita haittaa. Koska raportoitu tasojen merkitys, kirjoittajien tulkinta käytettiin ohjaamaan luokitukseen. Tutkimuksissa sijaismarkkereiden olivat includedz vain, jos korvikkeita liittyvät suoraan keuhkosyövän riskiä tai synnyssä.

Data Extraction ja laadun arviointi

Data louhinta muotoja pilotoitiin käyttäen kahtena uudelleen arvioidakseen välisten tutkija luotettavuus . Päätyttyä tiedon louhinta kahtena viisikymmentä prosenttia ihmisen tason tutkimuksissa ei havaittu merkittäviä epäjohdonmukaisuuksia, ja edelleen päällekkäistä tiedon louhinta todettiin olevan tarpeeton. Extraction arkit valmistettiin osittain perustuu Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) selvitys Newcastle-Ottawa asteikko (NOS), ja Score arviointi Fyysinen Kokeet Homeopatia (SAPEH) kliinisten tutkimusten, havainnointitutkimukset, ja prekliinisissä tutkimuksissa vastaavasti [44],. Olemme myös uuttaa tietoa tutkimuksen suunnittelu, potilasryhmät, vastuut tai interventioiden, ja tuloksia. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa annettiin lisäksi osoitettu laatupisteet perustuu Jadad kriteerien [47]. Vuorovaikutukset liittyviä artikkeleita poimittiin samalla ja analysoitiin tietoja nimenomaan liittyvät vuorovaikutukset.

Tilastollinen analyysi

satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa, tulos data yhdistettiin käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallien painotettu käänteinen varianssi Comprehensive Meta -analyysiohjelman Version 2, Biostat, Englewood, NJ, USA. Tulokset esitetään riskisuhteita 95%: n luottamusväli. Heterogeenisuus arvioitiin käyttämällä I

2 tilastotieto.

Tulokset

Hakutulokset

Yhdistetyt haut tunnistettu 7257 kirjaa seulontaan. Kaikkiaan 141 tutkimukset olivat mukana tehoanalyysissa. Viisi RCT olivat mukana hoitoon keuhkosyövässä, kolme RCT katsoi primaariprevention, ja kolme RCT tarkasteltiin sekundaaripreventiosta keuhkosyövässä. Viisi korvike tutkimukset ja 26 vaiheen I /II tutkimuksissa olivat mukana. Kolmekymmentäkaksi havainto- ja 67 prekliinisissä tutkimuksissa olivat mukana myös. Sillä vuorovaikutukset komponentti, 107 tutkimuksia mukana koko arvio ja analyysi. Katso kuva 1 vuokaavion sisältämien tutkimusten tarkastelu.

Prekliiniset Evidence

Kuusikymmentä seitsemän prekliinisissä tutkimuksissa retinoidien keuhkosyövässä malleja mukana analysoitavaksi. Nämä tutkimukset olivat mukana, jotta selvemmin perustaa biologista perustelut retinoidipitoisuudet käytettäväksi keuhkosyövässä. Niistä 67 tutkimusta, 54 osoittivat tuloksia hyväksi retinoidien testattu, neljä osoitti vaihtelevia tuloksia, seitsemän, ei havaittu, ja kaksi osoitti kielteisiä vaikutuksia. Muun muassa positiivinen prekliinisissä havainnot, seuraavat syöpää ehkäisevistä vaikutuksista tunnistettiin ja syntetisoitiin: inhibitio kasvua ja lisääntymistä (n = 33 poikkeamista), proapoptoottiset (n = 15), chemopreventive (n = 14), anti-metastaattinen, anti-angiogeenisen, tai anti-invasiivisen (n = 7), keuhkosyöpä spesifisen sytotoksisuuden (n = 3). Kääntäen, yksi tutkimuksessa todettiin, co-karsinogeeninen täydentävien Retinyylipalmitaatin yhdistettynä 20 metyylikolantreenilla (20-MCA) [48] ja yhdessä tutkimuksessa todettiin potentiaalinen angiogeneesiä vaikutus lisääntynyt VEGF tasot [49]. Katso Taulukko S2 yksityiskohtainen yhteenveto prekliinisen todisteita.

biomarkkereiden Trials

Ihmisillä retinoidit voivat moduloida välittäjiä lisääntymistä ja joitakin, jotka liittyvät keuhkosyövän etenemiseen. Hallitsematon kokeilu varhaisessa vaiheessa pienisoluista keuhkosyöpää ehdotti, että bexaroteeni voivat muuttaa ilmaus biomarkkerit kuten sykliineiksi D1 ja 3, ja epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) [33], [50], [51], [52]. Neljä koetta tutkivat korvikemuuttujiin riskipotilailla, kaksi osoitti positiivisia tuloksia lukien vähentynyt ilmentyminen hTERT, merkkiaine leviämisen, vuonna keuhkoputkien kudosten ja lisääntynyt RARß lauseke (vähentynyt ilmentyminen RARß on liittynyt keuhkosyövän kehitykseen) [34] , [53]. Näitä kokeita käytettiin fenretinidi ja 13 CRA, vastaavasti. Kaksi neljästä tutkimuksissa ei ollut merkittävää vaikutusta ysköksen atypia ja keuhkoputkien risolumuuntumisessa /dysplasia, liittyy myös keuhkosyöpään [54], [55]. Lisäksi yksi havainnointitutkimuksessa ei löytänyt korrelaatiota seerumin retinolia ja valkosolujen 8-okso-dGuo, markkeri DNA-vaurioiden [35].

faasi I /II Trials

havainnot 26 mukana hallitsematon vaiheen I tai II tutkimusten tulokset viittaavat siihen kliinistä hyötyä vitamiini käytettynä itsenäisesti kemoterapiaa. Niistä 26 analysoidut tutkimukset, 13 osoitti positiivisia tuloksia hoitovaste ja /tai elinaika ja 13 osoittivat merkittäviä vaikutuksia (katso taulukko S3). Positiivisen tutkimuksissa viisi käytetty ATRA, neljä käytetty 13 viestintävirasto, kolme käytetty bexaroteenin, ja kaksi käytetään retinolipalmitaatti. Niistä tutkimuksissa ei ole merkittävää vaikutusta, viisi käytetty 13 viestintävirasto, kolme käytetty Bexaroteeni, kolme käytetään ATRA, jota käytetään 9 CRA ja yksi käytetään retinolin; ei havaittu merkittäviä eroja annos vaihtelee välillä käytetään tutkimusten positiiviset ja negatiiviset löydökset. Nämä vaiheen I /II tutkimusta tehtiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhkosyövässä, ja useimmissa tapauksissa, retinoidien käytettiin yhdessä eri kemoterapioissa lukien: doketakseli ja kapesitabiini, sisplatiini, etoposidi, vindesiini, mitomysiini-C, karboplatiini, gemsitabiini, vinorelbiini, 5-fluorourasiili, interferoni ja interleukiini-2. Kääntäen, kemoterapia harvoin käytetty kokeissa ei ilmene merkittävää vaikutusta. Yksikään tutkimuksista osoittivat sairauden pahenemista, kun A-vitamiinin tai retinoideja käytettiin hoitoon.

Hallittu havainnointitutkimukset

Kolmellekymmenellekahdelle ohjattu havainnointitutkimukset olivat mukana analyysiin. Seitsemän osa tutkimuksista oli mahdollinen, 16 oli retrospektiivinen, ja 9 olivat poikkileikkauksen. Kaikista havainnointitutkimukset mukana, lähes puolet (n = 15) havaittiin käänteinen suhde seerumin retinolia tasojen ja riski keuhkosyövässä (pitkittäistutkimuksissa) ja /tai nykyinen diagnoosit keuhkosyövässä (poikkileikkauksen tutkimukset). Katso taulukot S4 ja S5.

Controlled Clinical Trials

hoito.

Viisi interventionaalisen RCT testattu retinoidien (bexaroteenipitoisuus 13 CRA) joko pienisoluinen tai ei-pienisoluisen keuhkosyövän syöpiä (katso taulukot S4 ja S5) [56], [57], [58], [59], [60]. Näistä yksi tutkimuksessa verrattiin 13 CRA + IL-2 verrattuna IL-2 yksinään osoitti parannuksia immunologisten parametrien ja lasku VEGF. Tässä tutkimuksessa taipumus paranemiseen havaittiin myös ilman taudin etenemistä (PFS): 39,3% vuonna hoitoryhmässä 30,4% hallintalaitteiden oli progressiovapaa 42 kuukauden mediaani PFS on 28,45 kuukausi vs. 12,35 kuukausi, hoito vs. ohjaus (HR 0,7356, 95% CI 0,46-1,163, p = 0,185) [56]. Meta-analyysi kolmesta tutkimuksessa, joissa seurattiin hoitovaste ei havaittu huomattavia vaikutuksia yleistä, suhteellinen riski RR 0,84, (95% luottamusväli 0,68-1,03, I

2 = 40,4%). Yhden tutkimuksen että raportoitu hoitovasteen kannalta täydellinen vaste, osittainen vaste, etenevä sairaus, tai taudin eteneminen pysähtyi, vastausprosentti laskettiin määrä täydellinen että osittainen vaste [60]. Katso kuva 2.

Kaksi RCT tutkimalla apuaine bexaroteenihoidon havaittu merkittäviä selviytymisen etuja keskuudessa alaryhmä potilaat olivat 3/4 hypertriglyseridemia (≥5x normaalin yläraja), verrattuna kontrolliryhmään: Ramlau raportoitu, että näillä potilailla oli mediaanielossaolosta 12,3 mo verrattuna 9,9 mo kontrolliryhmässä (p = 0,087), kun taas Blumenschein raportoitiin mediaanielossaolosta 12,4 mo verrattuna 9,2 mo vastaavissa potilailla (p = 0,014) [57], [ ,,,0],58]. Nämä reagoivat potilaat, jotka edustivat noin 30-40% hoitoryhmässä oli myös suurempi ilmaantuvuus haittavaikutuksia, kuten ihottumaa ja kilpirauhasen vajaatoiminta, mikä viittaa siihen, että hypertriglyseridemian voi olla korvike suurempi systeeminen biokemiallisten herkkyys vaikutuksille beksaroteenin [57]. Kääntäen saaneista potilaista bexaroteenipitoisuus joka ei kokenut asteen 3/4 hypertriglyseridemian, huonompi Hoitovastetta raportoitu, huomattavasti lyhyempi selviytymisen kuin lumelääkeryhmän (p 0,0001 molemmille), korostetaan tarvetta tehokkaaseen tunnistamiseen vasteen [57 ], [58], Rizvi myös tutkinut bexaroteeni, mutta tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti huonon ilmoittautuminen [59].

Primaaripreventio.

kolme kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa havaittiin liittyvän vitamiini ja primaaripreventio keuhkosyövässä [43], [61], [62]. Kaikki kliiniset kokeet käytetty retinyylipalmitaattina. Kaksi tutkimuksissa ei todettu merkittäviä vaikutuksia keuhkosyövän ehkäisyyn yleistä [61], [62], mutta yksi näistä ei löytänyt merkittävästi vähentynyt riski mesoteliooma vain erillisenä SCLC ja NSCLC, RR 0,24 (95% CI 0,07-0,86) [61]. Nämä tutkimukset eivät yhdistettiin takia heterogeenisuus tulosten raportointiin. Suuri karoteeni ja vitamiini tehokkuus Trial (Järjestelmäkohdistin) kuitenkin löytyy merkittäviä lisäyksiä keuhkosyöpä esiintyvyys yhdistetyistä hoidon retinyylipalmitaattia ja beetakaroteeni annettuna riskiryhmissä. Tutkimusten tulokset osoittivat kokonaistuotannon kasvua keuhkosyövässä, (RR 1,28; 95% CI 1,04-1,57). Alaryhmäanalyysi osoitti suuremman riskin asbestityöntekijöiden (RR 1,40, 95% CI: 0,95-2,07), ja nykyinen runsaasti tupakoivat (RR 1,42, 95% CI: 1,07-1,87), kun taas löytäminen ei vähennetään merkittävästi riskiä keskuudessa tupakoitsijat, jotka olivat jo sulkenut randomoinnin (RR 0,80, 95% CI: 0,48-1,31) [43]. Suhteellinen riski kuolla kaikkien syiden oli 1,18 (95% CI: 1,02-1,37), kuoleman keuhkosyövässä 1,46 (95% CI 1,07-2,00), ja kuolemaan sydän- ja verisuonisairauksien 1,26 (95% CI 0,99-1,61) [43] . Ei ollut näyttöä suurentunut riski muita syöpätyyppeihin.

Toissijainen ehkäisy.

Kolme kontrolloiduissa kokeissa sekundaaripreventioon keuhkosyöpien sisältyivät [63], [64], [65] . Lippman ei havaittu huomattavia vaikutuksia yleistä kuitenkin keuhkosyöpä toistuminen ja kaikki kuolinsyyt olivat lisääntyneet huomattavasti tupakoijilla vastaanottamisesta isotretinoiini lumelääkkeeseen verrattuna, HR 3,11 (95%: n luottamusväli 1,00-9,71) ja 4,39 (1,11-17,29) vastaavasti [63]. Meta-analyysi näistä kolmesta RCT sekundaariseen ehkäisyyn ei ollut merkittävää vaikutusta A-vitamiinin toisessa primaarikasvaimen (RR 1,18, 95% CI 0,72-1,94, I

2 = 78,7%), toistuminen (RR 0,94, 95% CI 0,74 -1,20, I

2 = 47,1%), 5-vuoden pysyvyys (RR 1,00, 95% ,97-1,02, I

2 = 0%), ja kuolema (RR 0,94, 95% CI 0,78-1,15, I

2 = 0%). Oli pieni mutta merkittävä parannus tapauksessa elinaika liittyy vitamiinia verrattuna kontrolleihin, RR 1,24 (95% luottamusväli 1,13-1,35, I

2 = 0%), saatujen tietojen perusteella kaksi RCT. Katso kuva 2.

Turvallisuus ja käyttöön liittyvistä riskeistä

haittavaikutukset.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä sivuvaikutuksia havaittu olivat luokan I-II mucocutaneous oireita oireita kuten kuiva iho, ihottuma, sidekalvotulehdus, ja chelitis, palautuva kilpirauhasen vajaatoiminta, ja hyperlipidemian, erityisesti hypertriglyseridemia. Kahdessa kontrolloiduissa tutkimuksissa Bexaroteenin että raportoitu esiintyvyys, välillä 63-66%: lla hoidetuista potilaista koki hypertriglyseridemia verrattuna 1,3-2,0% valvonnan ryhmien ja välillä 12-25% kokeneen kilpirauhasen vajaatoiminta verrattuna 0,3-0,7% verrokkiryhmässä [ ,,,0],58], [60]. Hypertriglyseridemia oli yleensä hallittavissa antilipidiaineet terapiassa, mutta joissakin tapauksissa annoksen pienentämistä tarpeen estää potilaan tutkimuksen lopettamisen takia myrkyllisyys (jopa 18%) [58]. Jopa 24%: lla potilaista beksaroteenilla kehittämä kilpirauhasen hallittavissa tyroksiinia [58].

Faasin I /II tutkimuksissa yleisimpiä sivuvaikutuksia havaittu olivat mucocutaneous oireita (esiintyy joukossa useimmat potilaat tutkimuksista osa); hyperlipidemia, erityisesti hypertriglyseridemia, jotka vaihtelevat alle 44-86% vuonna taajuus; ja kohonneet maksa-arvot (LFT: t), jopa 54%. Hypertriglyseridemia ja maksaentsyymit olivat useimmiten luokan I /II vakavuutta, mutta saavutti asteen III /IV joissakin tapauksissa; hypertriglyseridemia ja maksaentsyymit korjaantuivat annosta vähentämisestä tai lopettamisesta. Harvinaisempia haittavaikutuksia lievästä ruoansulatuskanavan oireet, päänsärky, lihaskipu /nivelkipu ja väsymys. Luuydintoksisuuden esiintyi tutkimuksissa yhdistyvät retinoideja kemoterapiaa, mutta nämä eivät olleet yleisiä tutkimuksissa retinoidien yksin, mikä viittaa kemoterapia taudin aiheuttaja.

annosta rajoittavat toksisuudet.

Faasin I tutkimuksessa ATRA, annosta rajoittavia toksisuuksia (DLTS) sekä ihon ja limakalvojen oireet, päänsärky, väsymys, ruoansulatuskanavan oireet, lihaskipua, ja sekavuus, perustettiin. Nämä DLTS ilmeni 150 mg /m

2 ATRA yhdessä sisplatiinin ja etoposidin [66]. Faasin I tutkimuksessa bexaroteenipitoisuus, DLTS kuului yksi kyseessä on kipu oireyhtymä ja yhdessä tapauksessa lisääntyneen kreatiniinikinaasin (CK), mutta suurin siedetty annos (MTD) ei saavutettu [67]. Vielä yksi vaiheen I tutkimuksessa käyttäen nousevia annoksia 200, 300, ja 400 mg /m

2 Bexaroteeni ei yltänyt MTD kuten määritelty aluksi, joka oli annoksesta välittömästi alempi annos, millä tasolla 2 potilasta annoksesta tasolla kokeneet DLT aikana ensimmäisen jakson [68].

vuorovaikutukset

Taulukko S6 antaa yleiskuvan vaikutuksista retinoidi /kemoterapeuttisen lääkkeen yhdistelmiä erityisissä solulinjoissa

in vitro

. Vaikutukset tiivistää sisältää yhdistelmä-indeksi (CI) kahden aineet, jos raportoitu, ja kun mitään CI raportoitiin selvitys joko positiivinen tai negatiivinen vaikutus solujen uudiskasvun yhdistelmästä annetaan taulukossa.

Pyrkimyksenä on farmakokinetiikasta muutoksista ja raportoidut haittavaikutukset kirjallisuudessa eri vitamiinin muotoja ja kemoterapiaa huumeita käytetään hoitoon keuhkosyöpään. Tapausselostukset tarkasteltiin myös kuitenkaan ole merkittäviä tietoja voidaan kerännyt vuorovaikutusta ja nämä eivät parantavat tuloksia, ja siten ei ilmoiteta.

fenretinidi

Yksi Vaiheen I tutkimuksessa löytyi alennettua C

max ja AUC päivänä 8. fenretinidi yhdistelmänä sisplatiinin ja paklitakselin kuitenkin puuttuessa seerumin tietoja ei ollut mahdollista selvittää, onko vähennys johtui heikentyneestä imeytymisestä tai lisääntynyt eliminaatiokinetiikkaa [69]. Merkittäviä Hämäräsokeus (yö sokeus), mikä aiheuttaa käsittely viivästyksiä, raportoitiin myös yhdistelmällä fenretinidi /sisplatiini /paklitakseli. Hämäräsokeus on myös raportoitu isotretinionia ja ajatellaan kehittää takia vitamiinin puute A, mikä johtaa vähenemiseen rodopsiinin varten photoreceptors [70].

Beksaroteeni

annosta rajoittavia toksisuuksia varten bexaroteeni on ei ole raportoitu jopa 500 mg /m

2, kuitenkin 600 mg /m

2 ja edellä tapausta hypertriglycemidemia johtaa akuuttiin haimatulehdukseen on raportoitu [71].

All-trans retinoiinihappo (ATRA) B

suurempi osa tutkimuksista on tehty koskien farmakokinetiikkaa ATRA. Imeytyminen suun ATRA on vaihteleva ja riippuu suuresti Runsasrasvaiset suolistossa, koska ATRA on melkein liukenematon vesipitoisessa ympäristössä [72]. Jatkuva annostelu ATRA on todettu nopeuttaa poistamista ATRA ja ”on-off” annostusohjelman on ehdotettu välttää lisääntynyt poistaminen [72]. ATRA on todettu aiheuttavan retinoiinihapposyndrooman (RAS) APL ja AML potilaat, joka voi johtaa kuolemaan joissakin.

13

cis

– retinoiinihappo (13CRA) B

Waladkhani ja Clemens tutkinut farmakokinetiikkaa 13 CRA yhdessä interferoni α syöpäpotilailla.