Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita SNP liittyy eturauhassyöpään (PRCA). Väestön isolaatteja voi olla erilaista riski alleelit PRCA muodostavat ainutlaatuisen väestön ja yksilön riskiprofiili.

Methods

Voit testata tätä hypoteesia, assosiaatioita 31 GWAS SNP punasoluaplasiaa tutkittiin joukossa 979 PRCA tapauksissa ja 1251 valvonta Ashkenazic syntyperää logistisen regressiomallin. Tutkimme myös riskejä iän diagnoosin, patologisia piirteitä PRCA, ja suvussa syöpää. Lisäksi tutkimme yhdistysten välillä kumulatiivinen määrä riskejä alleelien ja punasoluaplasian ja arvioidaan hyödyllisyys riskin alleelien PRCA riskin ennustaminen vertaamalla käyrän alla oleva ala (AUC) eri logistisia malleja.

Tulokset

Niistä 31 genotyyppi SNP, 8 liittyi PRCA at p≤0.002 (korjattu p-kynnysarvo) kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmille alueille) vaihtelee 1,22-1,42 per Riskimuodon. Neljä SNP liittyi aggressiivinen PRCA, kun taas kolme muuta SNP osoitti mahdollinen vuorovaikutus varten PRCA jonka suvussa punasoluaplasiaa (rs8102476, 19q13), keuhkosyöpä (rs17021918; 4q22), ja rintasyöpä (rs10896449, 11q13). Men korkeuksissa vs. alin neljännekseen kumulatiivinen määrä riskin alleelien oli syrjäisimmät alueet 3,70 (95% CI 2,76-4,97); 3,76 (95% CI 2,57-5,50) ja 5,20 (95% CI 2,94-9,19) yleisestä PRCA, aggressiivinen syöpä ja nuoremmat ikä diagnoosin, vastaavasti. Lisääminen kumulatiivinen riski alleelien mallin sisältävän ikä diagnoosin ja suvussa PRCA tuotti hieman suurempi AUC (0,69 vs. 0,64).

Johtopäätös

Nämä tiedot määrittävät joukon riskin alleelit liittyvät PRCA miehillä on Ashkenazic syntyperää ja tuodaan esille mahdollisia geneettisiä eroja PRCA populaatioiden välillä eurooppalaisten ja Ashkenazic syntyperä. Geneettisten merkkiaineiden voisi tarjota mahdollisuuden tunnistaa miesten altteimpia nuoremmille alkamisiällä PRCA; kuitenkin niiden kliinisen hyödyn tunnistamisessa miehillä altteimpia aggressiivinen syöpä on edelleen rajallinen.

Citation: Agalliu minä, Wang Z, Wang T, Dunn A, Parikh H, Myers T, et al. (2013) karakterisointi SNP Associated kanssa miesten eturauhassyövän of Ashkenazic polveutuvat Joukko GWAS Tunnistetut SNP: Impact of Cancer sukuhistoriaasi, kumulatiivinen SNP Risk Prediction. PLoS ONE 8 (4): e60083. doi: 10,1371 /journal.pone.0060083

Editor: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 22 elokuu 2012; Hyväksytty: 24 helmikuu 2013; Julkaistu: 03 huhtikuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Hanke tukee osittain Yhdysvaltain armeijan, puolustusministeriön avustus (PC001076), Einstein Cancer Research Center (P30CA013330) alkaen National Cancer Institute, jonka translaatiotutkimus-Medicine avustusta Albert Einstein College of Medicine, ja siitä Intramural Program National Cancer Institute /National Institutes of Health. Dr. Ilir Agalliu tukivat osittain jota ohjasivat Research Scholar Grant (MRSG-11-112-01-CNE) American Cancer Society. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Yksi yhteistyössä kirjoittajat (Dr. Zhaoming Wang) tämän käsikirjoituksen käytetään jonka Core genotyypin Facility, SAIC-Frederick, Inc. lisäksi kirjoittajat toteavat, että tohtori Robert D. Burk on Academic Editor PLoS One. Kuitenkin kirjoittajat julistaa, ettei eturistiriitoja ja että tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Eturauhassyöpä ( PRCA) on yleisimmin diagnosoitu kiinteä kasvain miehillä kehittyneissä maissa [1], [2]. Tämä syöpä on monimutkainen, monitekijäinen etiologia oli arviolta 42% taudin vaihtelu saatetaan liittää geneettiset tekijät ja 58% ympäristöä /elämäntapaan liittyvien tekijöiden [3], [4]. Yksi vahvimmista riskitekijöitä tämä sairaus on suvussa PRCA; jolla on ensimmäisen asteen sukulainen diagnosoitu punasoluaplasia liittyy kaksi- kolminkertaiseksi nousu suhteellinen riski (RR), ja molemmat nuorena diagnoosin ja useita vaikuttaa perheenjäsenet ovat tärkeitä ennustavat riskin sukulaisten [5] – [7]. Yhdessä nämä tulokset viittaavat tärkeä perinnöllinen komponentti sairauden riskin.

Kuitenkin, selvittämisessä geneettinen perusta PRCA on ollut haastavaa, varsinkin kun ainutlaatuinen korkean riskin geneettisiä mutaatioita ei ole tunnistettu. Lupaavin Tulokset ovat syntyneet genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) punasoluaplasiaa, joka on määritellyt useita erittäin monistaa ja itsenäinen SNP jaetaan koko ihmisen genomin [8] – [20]. Nämä SNP erikseen anneta vaatimaton riskejä punasoluaplasiaa (syrjäisimpien alueiden ja 1,05-1,30) ja vain osa on liittynyt aggressiivinen /metastaattinen PRCA [21] – [23]. Lisäksi jotkut riski alleelit vaikuttaa seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA) tasot [24], [25], mikä voi vaikuttaa PRCA seulonta. Joukko nykyisin ominaista SNP tunnistetaan suuri GWAS, eivät kuitenkaan selitä valtaosa familiaalinen /perinnöllinen riski PRCA [26] – [28].

Tähän mennessä ainakin 40 SNP jaettu koko genomin yksitellen lisäävät PRCA. Useimmat ovat toistettu monia populaatioita lukien Afrikkalainen-amerikkalaiset ja aasialaiset [29] – [31]. Tuoreessa tutkimuksessa selvitettiin yhdistysten välillä joissakin näistä GWAS SNP ja riski PRCA miehillä on Ashkenazic syntyperää [32]. Yhdeksän 29 SNP jotka tutkittiin kyseisessä tutkimuksessa liittyivät PRCA riski nimellisellä p 0,05, ja kolme SNP säilyi merkitsevänä korjauksen jälkeen väärien löytö. Kuitenkin tässä tutkimuksessa ei tutkia riskiä vaihteli iän diagnoosin, suvussa PRCA tai patologisia piirteitä tämän taudin [32]. Vaikka miehet Ashkenazic syntyperää ovat pääasiassa Euroopan syntyperä, geneettisesti ne muodostavat ainutlaatuisen ryhmän, jolla on vahva perustaja vaikutus, ja erilaisia ​​alleeli /haplotyyppifrekvenssit sekä, erillinen kytkentäepätasapaino- profiilit [33] – [36], jotka voivat vaikuttaa riski punasoluaplasiaa. Lisäksi on väitetty, että mitä enemmän homogeeninen geneettinen tausta on perustaja väestöstä on edullista tutkii monimutkaisia ​​sairauksia (esim PRCA), joka on suuri locus heterogeenisyys, koska sekoittavat väestön kerrostuminen vähenee [33], [37].

tässä raportissa esittelemme analyysien välillä 31 SNP valitaan edellisestä GWAS punasoluaplasiaa näytteiden suuresta tapauskontrollitutkimuksessa punasoluaplasiaa vuonna 2230 miesten Ashkenazic laskeutuminen. Lisäksi yhdistysten arvioitiin ikä diagnoosin, suvussa PRCA ja muiden syöpien, ja histopatologiset ominaisuudet kasvaimia. Olemme tunnistaneet riskiryhmään alleelien jotka liittyvät merkittävästi PRCA tässä perustaja väestöstä. Lisäksi osoitamme, että useat GWAS SNP potentiaalisesti liittyvät suvussa PRCA ja muiden yleisten syöpien, mikä saattaa viitata siihen monimutkaisen verkoston perinnöllisten syöpäriski oireyhtymiä vielä määriteltävä. Arvioidaan kumulatiivista geneettinen taakka, tutkimme myös yhdistysten välillä kumulatiivinen määrä riskejä alleelien ja riskien yleisen PRCA, sairauden aggressiivisuus, ikä diagnoosin ja suvussa PRCA. Me raportoimme että miehet, joilla eniten riskejä alleelit (korkein kvartiili) on eniten riskejä verrattuna niihin, joilla on vähiten riskejä alleelien (eli alin kvartiili). Geneettiset lääke on mahdollista tunnistaa riskiryhmistä ennen vuosikymmeninä tarvitaan syövän kehittymiseen tai osoitus syövän suvussa. Kuitenkin lisätutkimuksia tarvitaan paremmin ymmärtää, miten tämä tieto voisi olla hyödyllistä kliinisessä käytännössä tunnistaa miesten suurin riski ja vähentää syövän sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

Yksityiskohtainen kuvaus tutkimusväestöstä, rekrytointi menetelmät ja tietojen keruu on kuvattu aiemmin [38], [39]. Lyhyesti, PRCA tapauksissa (n = 979) ja valvonta (n = 1251) rekrytoitiin Ashkenazi juutalaisyhteisön kirjeiden ja mainoksia 1998 kautta 2005. Kaikki miehet mukana tässä tutkimuksessa täytti ottaa molemmat vanhemmat Ashkenazic syntyperää, valmistunut itsetäytettävä epidemiologiset kyselylomake, ja edellyttäen DNA-näyte uutetaan suuvettä tai verestä aikaisemmin kuvatulla [38], [39]. Kotelot ja valvonta olivat keskimäärin 68 vuotta klo osallistumista, ja suurin osa ( 75%) osallistujista oli saanut college tai jatko /ammatillinen tutkinto (katso taulukko S1). Lähes kaikissa tapauksissa (95%) ja valvonta (98%) oli tehty seerumin PSA-testauksen tai eturauhasen (DRE) varten PRCA seulontaan. Tapaukset olivat kaksi kertaa todennäköisemmin kuin valvonta ilmoittaa ensimmäisen asteen sukulainen eturauhassyövän (28% vs. 14%, p 0,0001) [38], [39].

Keskimääräinen ikä PRCA diagnoosi oli 65 vuotta ja useimmissa tapauksissa (85%) todettiin, koska epänormaali PSA tai DRE testi. Kliiniset tiedot Gleason pisteet, ja sairastumisen määrä perustuu kasvaimen invasiivisuus, kasvaimen läsnä resektio marginaalit, eturauhaskapselin invaasio, rakkularauhanen osallistumista, ja imusolmukemetastaaseja saatiin patologiaraporteista eturauhasen koepaloja tai eturauhasen kudoksia; kirjaa olivat saatavilla 92%: ssa tapauksista. Noin kaksi kolmasosaa tapauksista oli Gleason pisteet 2-6, 25% oli Gleason pisteet 7, ja 12%: lla oli Gleason pisteet 8-10 (taulukko S1); noin puolet tapauksista luokiteltiin ottaa aggressiivinen PRCA [38,39).

Valikoima SNP ja genotyypitysmenetelmiä

Valitsimme yhteensä 31 SNP eri genomialuetta perustuu kumulatiiviseen todisteita yhdessä PRCA useita suuria GWAS julkaistut raportit, kun tämä tutkimus suunniteltiin [8] – [20]. Nämä SNP myös variantteja, jotka oli raportoitu liittyvän aggressiiviseen PRCA [21] – [23] ja /tai seerumin PSA-arvot [24], [25]. Tarkempia tietoja näistä SNP on saatavilla NCBI dbSNP: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP. TaqMan mukautettuja genotyypitystä määritykset (ABI, Foster City, CA, USA) suunniteltiin kullekin SNP ja optimoidaan yhteensopivuutta HapMap tietoja. Kaikkiaan 936 tapausta ja 1223 tarkastuksia riittävän DNA onnistuttiin genotyypitetty 31 SNP. Aste puuttuvien genotyyppitietoja vaihteli 31 SNP vaihtelee 1%: sta 11% (keskimäärin 2% kaikkien SNP). Suorittaneita kynnysarvo 85% näytettä kohden käytettiin hyväksyttävänä. Laadunvalvontaan (QC) 21 aiheita genotyypattiin kahtena ja yleinen konkordanssin oli 99,9%.

Tilastollinen analyysi

Yksittäiset SNP-analyysi.

Jakelu SNP alleelien ja genotyyppien arvioitiin erikseen tapauksissa ja valvontaa, ja poikkeama genotyypin taajuuksia Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrollien joukossa arvioitiin χ2-testeissä. Kaikki SNP olivat HWE. Ehdoton logistista regressiota käytettiin tutkimaan assosiaatioita SNP ja PRCA riskejä ja laskea kertoimet suhde (OR) ja 95% luottamusväli (CI) [40] varten alleelispesifinen ja genotyyppi-erityisiä yhdistyksiä. In genotyyppi-tason analyyseihin (esitetty taulukossa S2) ensin tutkittava malleja, joissa vertasimme miehillä heterotsygoottinen (esim CT) ja homotsygoottisia pieniä alleelin taajuus (esim TT) miesten homotsygoottisia pääalleelille taajuus (esim CC -käytetyt referenssinä ), joka perustuu frekvenssijakautuman genotyyppien valvontaa. Sitten tutkimme myös hallitseva (esim. TT ja CT vs. CC) ja resessiivinen (esim. TT vs. CT ja CC) malleja. Yhdistykset välillä SNP ja PRCA riski oikaistiin ikä diagnoosin (tapaukset) ja ikä tutkimuksen osallistuminen (valvonta). Muita säätö ensimmäisen asteen suvussa PRCA ja PSA tai DRE seulontaa ei muuttanut olennaisesti syrjäisimpien alueiden arvioita SNP genotyyppejä, jolloin lopullinen malleja esitellään säädettiin vain ikä. Meidän ensisijainen analyysit käyttäen alleeliset lisäainetta malleja, käytimme p = 0,002 (kaksipuolinen) osoittamaan tulos on tilastollisesti merkitsevä tilille toistuvia vertailuja 31 yksittäisten SNP (Bonferronin korjattu p-kynnysarvon). Permutaatio menettelyä käytettiin myös huomioon vaikutuksen toistuvia vertailuja 31 GWAS SNP [41]. Paria tapaus-verrokki etikettejä ja iät olivat permutoitu jotta lähentää jakelun ikävakioitu p-arvot alle nollahypoteesin. Ages ja tapaus-verrokki etikettejä permutoitu yhdessä säilyttää tahansa suhteeseen, välillä voi olla iän ja tapaus-verrokki aseman ja mahdollistaa ikävakioitu p-arvot lasketaan kunkin permutaation jotka olivat yhdenmukaisia ​​alkuperäisen analyysin. Kunkin permutaatio, alleelinen lisäaine malleja sovi 31 SNP. Permutaatio p-arvot voidaan tulkita havaitsemisen todennäköisyys p-arvo pienempi tai yhtä suuri kuin mitä havaittiin tietylle kertaluokan tilastollisten alla nollahypoteesi mitään yhdistyksen välillä PRCA ja jokin 31 SNP [41]. SNP katsottiin tilastollisesti merkitsevää yhteyttä punasoluaplasian jos ionivaihdettua p-arvo oli ≤0.05 (kaksipuolinen). Olemme käyttäneet tätä menetelmää toisessa paperissa tutkitaan assosiaatioita SNP DNA korjaavien geenien ja riski PRCA osuus monimuuttujille [42]

tarkasteltiin myös yhdistysten välillä SNP ja PRCA mukaan kerrostumiin määritelty Gleason pisteet, ja komposiitti mitta sairauden vakavuudesta. Näissä analyyseissä, eturauhassyöpä tapauksia jaettiin kahteen kerrostumissa: ne, joilla on Gleason tulokset 2-6 ja ne, joilla Gleason tulokset 7-10. Aggressiivinen eturauhassyöpä oli määritelty olevan joko Gleason pisteet 7-10 tai ainakin kaksi seuraavista ominaisuuksista dokumentoitu patologia raportti: kasvaimen invasiivisuus, kasvaimen läsnä resektio marginaalit, eturauhaskapselin invaasio, rakkularauhanen osallistumista, ja /tai imusolmuke osallistuminen. Taajuus SNP-alleelien (alleelinen lisäaine malli) tai genotyyppien (genotyypin-pohjainen ja hallitseva tai resessiivinen mallit) kussakin ryhmässä tapauksissa (eli ne, joilla on enemmän aggressiivinen vs. vähemmän aggressiivisia tai joilla on korkea (7-10) ja matala (2-6) Gleason syövät) verrattiin taajuus alleelien /genotyyppien joukossa ohjauksista polytomous logistisen regression malleja [43]. Olemme myös testattu epäyhtenäisyyttä syrjäisimpien alueiden arvioiden SNP assosiaatioita vähemmän aggressiivisia vs. aggressiivisempia PRCA ja välillä kasvainten kanssa Gleason pisteet 2-6 vs. 7-10 tunnistaa SNP merkitsevästi yhteydessä edennyt sairaus, mutta ei vähemmän aggressiivinen syöpä ja vice versa [40]

Associations SNP: iden välillä ja PRCA riskejä tutkittiin kerrostumissa määritelty ikä diagnoosin: ikä ≤60 ja 60 vuodesta tutkia jos SNP liittyivät nuorten puhkeamista PRCA, sekä perhe historia PRCA (kyllä ​​vs. ei), ja suvussa muiden yleisten syöpien kuten keuhko-, peräsuolen syöpä, rintasyöpä, munasarjasyöpä ja virtsarakon syövät. Voit testata vaikutuksen muutokseen, vuorovaikutus termien SNP genotyyppien ja ikä (≤60, 60-vuotiaat) tai suvussa syöpä (eli eturauhas-, keuhko-, paksusuolen ja peräsuolen, rinta-, munasarja- tai virtsarakon syöpien) sisällytettiin malleja, jotka sisältävät pääasiassa genotyyppi vaikutukset erillisissä logistinen regressio malleja. Tukki todennäköisyys alennettu malleja, joissa tärkeimmät vaikutukset vain verrattiin log todennäköisyys täysin tyydyttyneitä malleja, jotka sisälsivät myös vuorovaikutuksen kannalta, käyttäen uskottavuusosamäärä arvioida tilastollinen merkitys vuorovaikutuksen (t) suhteen [44]

Useita riski alleelit analyysejä.

15 SNP jotka liittyivät PRCA nimellistä p≤0.05 ja kaksi SNP (rs10934853 ja rs9364554), joka oli p-arvot 0,055 ja 0,057, vastaavasti alleelista lisäaine mallit (yhteensä 16 peittyvästi SNP ja 1 SNP X-kromosomi); laskimme kumulatiivinen määrä riski alleelien että kustakin aiheesta kuljettaa yhteen yli riski alleelit (varten SNP jotka käänteisesti yhteydessä punasoluaplasian käytimme viite /pääalleelille koska riski alleeli). Tutkimme jakelun määrä riskin alleelien välillä PRCA tapausten ja kontrollien ja sitten luotu neljään lukumäärä riskin alleelien valitsemalla cut-off pistettä kvartiileja n jakautumista valvontaa. Tutkimme assosiaatioita kumulatiivinen määrä riskin alleelien (sekä jatkuva ja kategorinen) ja riskit yleisen PRCA sekä sairauden aggressiivisuus logistisella ja polytomous logistinen taantumat vastaavasti korjattuna ikä. Tutkimme myös yhdistysten välillä kumulatiivinen määrä riskejä alleelien ja PRCA kerrostumissa määritelty ikä diagnoosin (≤60 vs. 60-vuotiaat) ja suvussa punasoluaplasiaa (kyllä ​​vs. ei). Lopuksi laskettiin C-tilastot (vastaa ala vastaanotin toimii (ROC) käyrät: AUC) kolmen logistinen regressio mallia: ensimmäinen malli mukana vain kumulatiivinen määrä riskin alleeleja, toinen mukana ikä (me käytetyt ikä diagnoosin tapauksissa ja ikä osallistuminen tarkastuksiin) ja suvussa PRCA; ja kolmas malli sisältyy kumulatiivinen määrä riskin alleelien plus ikä ja suvussa PRCA arvioida ja verrata ennustearvo näitä muuttujia discriminating yksilöiden PRCA ja ilman syövän. Vertasimme AUC käyrät kaikkien kolmen mallin yleistä vaaraa PRCA sekä aggressiivinen PRCA fenotyyppi. SAS versio 9.2 (SAS Institute, Carry NC) ja STATA versio 11 (STATA Corporation, College Station, TX) käytettiin kaikkia tilastollisia analyysejä.

Tulokset

Yksittäiset SNP Analyysit

taulukossa 1 on esitetty assosiaatioita 31 SNP aikaisemmin tunnistettu PRCA GWAS tutkimuksissa ja yleinen riski PRCA miehillä on Ashkenazic syntyperää käyttäen alleeliset lisäainetta mallia. Kaiken kaikkiaan 15 SNP liittyi PRCA nimellisteholla p≤0.05 ja näistä 8 SNP liittyi riski PRCA at p≤0.002 (korjattu p-kynnysarvo usean vertailua ja esitettävä lihavoidulla taulukossa 1). Permutaatio menettely säätämällä monimuuttujille tuotti samat tulokset osoittavat saman 8 SNP on tilastollisesti merkitsevää yhteyttä PRCA riskin alleelinen lisäainetta malleissa (permutoituina p-arvot ≤0.05). Useimmat havaitut yhteydet olivat vaatimattomia syrjäisimmille alueille vaihtelevat of 1,22-1,42 per Riskimuodon (tai syrjäisimmille alueille on 0,66-0,80 niille SNP käänteisesti yhteydessä PRCA). Tulokset genotyyppi tason analyyseissä hallitseva ja väistyvä malleja on esitetty taulukossa S2.

Seuraavaksi tutkimme assosiaatioita 31 SNP ja PRCA mukaan patologisen ominaisuuksien PRCA (vähemmän vs. aggressiivisempi syöpä ) käyttäen polytomous logistisen regression malleja ikä- (taulukko 2). Tässä analyysissä kaksi SNP (rs17632542 at 19q13 ja rs5945619 at Xp11) liittyivät ei-aggressiivinen PRCA; kolme muuta SNP (rs7679673 at 4q24, rs9364554 klo 6q25 ja rs10993994 at 10q11) liittyi enemmän aggressiivinen syöpä ja yksi SNP (rs6983267 at 8q24) liittyi molemmat muodot PRCA käyttäen p = 0,002 cutoff pisteen tilastollista merkittävyyttä. SNP, joka osoitti tilastollisesti merkittäviä riskejä aggressiivisempia, mutta ei vähemmän aggressiivinen syöpä olivat: rs7679673 (OR = 0,81; 95% CI: +0,69-+0,84; p = 0,002), rs9364554 (OR = 1,37; 95% CI 1,13-1,65; p = 0,001) ja rs10993994 (OR = 1,26; 95% CI: 1,08-1,47; p = 0,002). SNP rs6983267 at 8q24 liittyi sekä vähemmän ja aggressiivisempi PRCA kanssa syrjäisimpien alueiden 1,31 (p = 0,001) ja 1,36 (p 0,0001) riskiä kohden alleeli, vastaavasti. Tulokset olivat samanlaisia, kun tapausta ositettu Gleason pisteet: 2-6 vs. 7-10 (tuloksia ei ole esitetty).

tutkia, jos jokin SNP liittyi varhaisessa-ikä PRCA puhkeamista, tutkimme riski PRCA kerrostumissa määritelty ikä diagnoosin: ≤60 vs. 60 vuotta ja läsnä SNP jotka liittyivät nuorten puhkeamista PRCA: ikäisille ≤60 vuotta (katso taulukko S3). Kaksi SNP, rs2660753 klo 3p12 ja rs10896449 at 11q13, liittyivät nuorempia (≤60 vuotta) klo PRCA diagnoosi, mutta ei vanhemmissa ikäryhmissä (p-arvot vuorovaikutukset olivat 0,04 ja 0,02, tässä järjestyksessä). Sillä rs2660753 vuotiaat miehet ≤60 vuotta CT ja TT-genotyyppien oli syrjäisimmille alueille 1,46 ja 2,48 varten PRCA vastaavasti verrattuna miesten CC genotyyppi. Kun taas saman ikäryhmä, sillä rs10896449 miesten kanssa AG ja AA genotyyppien oli syrjäisimmille alueille 0,68 ja 0,33, vastaavasti, verrattuna miehiin, joilla oli GG-genotyyppi.

Lisäksi tutkittiin, onko riskiä punasoluaplasiaa liittyvät näihin SNP vaihtelivat suvussa (FH) punasoluaplasiaa tai FH muiden yleisten syöpien, eli keuhkojen, peräsuolen syöpä, rintasyöpä, munasarjasyöpä ja virtsarakon syöpään käyttäen tietoa FH syövän toimittamien osallistujat (katso taulukko S4). Ensimmäisen asteen FH punasoluaplasiaa, SNP rs8102476 at 19q13 osoitti mahdollisen vuorovaikutuksen (p = 0,02), jossa miehet FH punasoluaplasiaa ja CC tai CT /TT-genotyyppi oli syrjäisimmät alueet 2,99 (95% CI: 2,12-4,22) ja 1,63 (95% CI: 1,20-2,20), vastaavasti, verrattuna miesten CC-genotyyppi, mutta ilman FH punasoluaplasiaa (taulukko S4a). FH muiden syöpien, me ennusti, että jos oli oireyhtymä kaltainen yhdistys, meidän pitäisi nähdä Riskigenotyyppi kasvoi tapauksissa FH tietyn syövän (esim keuhkosyöpä) kontrolleihin verrattuna ilman FH keuhkosyöpää, ja yhdistys ei pitäisi olla läsnä PRCA tapauksissa ilman FH keuhkosyöpään verrattuna kontrolleihin ilman FH keuhkosyöpään. Sitä vastoin, jos riski genotyyppi liittyi nimenomaan PRCA riippumaton keuhkosyöpä, ei pitäisi olla mitään eroa yhdistys Riskimuodon miehillä tai ilman FH keuhkosyöpään verrattuna kontrolleihin ilman FH keuhkosyöpään. Katsovat, jos riski genotyyppi liittyy keuhkosyöpä, meidän pitäisi havaita yhdistys säätimet FH keuhkosyöpää kontrolleja ilman FH keuhkosyöpään kuin äskettäin ehdottamat Ghosh et al [45]. Taulukot S4b ja S4c läsnä yhteenliittymien SNP kanssa PRCA ositettu tahansa FH keuhkosyöpään tai FH rintasyövän, vastaavasti (ei ollut tilastollisesti merkitsevä assosiaatioita FH paksusuolen /peräsuolen, munasarja- tai virtsarakon syöpä ja siksi näitä tietoja ei ole esitetty ). Havaitsimme kaksi SNP, joka oli mahdollinen vuorovaikutus riskejä PRCA ja toisen syöpään: rs17021918 milloin 4q22 ja kaikki FH keuhkosyövän (p vuorovaikutukselle = 0,03), sekä rs10896449 ja kaikki FH rintasyövän (p vuorovaikutukselle = 0,01).

Multiple Risk alleelit Analysis

Koska GWAS SNP tunnistettiin riippumaton genomin alueita, olimme kiinnostuneita tutkii riskin PRCA suhteessa kumulatiiviset lukumäärät riskin alleelien että yksittäinen kantaa. Kuvassa 1 esitetään jakauma määrän riski alleelien keskuudessa PRCA tapauksissa ja valvontaa. Tapaukset kuljetti keskimäärin lisäriskin alleeli verrattuna kontrolleihin (mediaani 17 vs. 16 riski alleeli tapausten ja kontrollien vastaavasti; p 0,0001). Oli kasvava riski punasoluaplasiaa kasvaessa kvartiileihin kumulatiivinen määrä riskin alleelien (taulukko 3; p muutossuunnat 0,0001), jossa miesten korkeimman neljänneksen joukossa oli OR 3,70 (95% CI: 2,76-4,97) ja PRCA verrattuna niihin alimmassa neljänneksessä. Kuitenkin miesten korkeimmalla vs. alin neljännekseen määrä riskin alleelien oli samanlaisia ​​syrjäisimpien alueiden ei-aggressiivinen punasoluaplasiassa (OR = 3,84; 95% CI: 2,60-5,69) vs. aggressiivinen syöpä (OR = 3,76; 95% CI: 2,57 -5,50), vastaavasti. Kun tiedot stratifioitiin ikä punasoluaplasian diagnoosin, keskimäärin kumulatiivinen riski alleelien oli hieman yleisempää diagnosoitu 60-vuotiaana vuotiaita (17,3 riski alleelit) verrattuna tapauksiin diagnosoitu vuotiaana 60-vuotiaita (16,8 riski alleelit) ; kuitenkin määrä riski alleelien molemmille tapauksessa ryhmissä oli korkeampi verrattuna kontrolleihin (keskimääräinen riski alleelien oli 15,5 kontrolleissa sekä vuotiaiden ≤60 ja 60 vuotta klo osallistuminen). Taulukossa 3 esitetään tulokset ositettu iän diagnoosin ja havaittuna vuotiaiden miesten ≤60 vuotta diagnoosin oli OR 5,20 (95% CI: 2,94-9,19) ja punasoluaplasian verrattaessa korkeinta vs. huonoin kvartaali; kun taas vuotiailla miehillä 60 vuotta siellä oli OR = 3,30 (95% CI 2,32-4,68). Mielenkiintoista, syrjäisimmät alueet olivat samanlaiset verrattaessa korkein vs. alin neljännekseen määrä riskin alleelien kerrostunut analyysin ensimmäisen asteen perheen historiassa PRCA (taulukko 3).

Yhtenäiset viivat edustavat mediaani lukumäärä riskin alleelien säätimet (musta viiva) ja tapaukset (punainen viiva). Nuoli osoittaa muutoksen mediaani lukumäärä riskin alleelien tapausten ja kontrollien välillä. Lyhenne, SD: standardipoikkeama.

Lopuksi vertasimme ennustava kyky ikä diagnoosin, suvussa PRCA ja kumulatiivinen määrä riskin alleelien discriminating potilaalla on PRCA vs. valvontaa, kuten sekä ennustaa riski aggressiivisempi syöpä. Olemme asennettu kolme erillistä logistinen regressio malleja sekä tulosten: eli yleinen PRCA sekä aggressiivinen syöpä; ensimmäinen malli sisältyi vain kumulatiivinen määrä riskin alleeleja, toinen sisälsi ikä ja suvussa punasoluaplasian, ja kolmas malli sisältyy kumulatiivinen määrä riskin alleelien plus ikä ja suvussa PRCA. Kuvio 2 esittää ROC käyrät Näiden kolmen mallin yleistä vaaraa PRCA. Mielenkiintoista, AUC yleistä punasoluaplasian riskin malliin, joka sisälsi ainoastaan ​​lukumäärä riskin alleelien verrattuna yhteen, joka sisälsi ikä diagnoosin ja suvussa PRCA johti samankaltaiseen arvo 0,64 (kuva 2). Lisäämällä määrän riski alleelien mallin sisältävän ikä diagnoosin ja suvussa (FH) punasoluaplasiaa hieman parantunut ennustearvo yleisen punasoluaplasian (AUC nousi 0,64-0,69, vastaavasti). Tulokset aggressiivinen PRCA olivat samanlaiset kuin yleisen riskin PRCA; AUC aggressiivinen PRCA kasvoi hieman 0,66-0,71 lisäämisen jälkeen kumulatiivinen määrä riskin alleelien mallin sisältävän ikä ja FH punasoluaplasiaa (tietoja ei esitetty).

Keskustelu

tässä tutkimuksessa tutkimme assosiaatioita 31 SNP tunnistettu edellisissä GWAS punasoluaplasiaa suuressa tapauskontrollitutkimuksessa miehistä Ashkenazic juutalaista syntyperää. Kaiken kaikkiaan 8 SNP osoitti assosiaatioita PRCA at p≤0.002 säätämisen jälkeen monimuuttujille 31 itsenäistä testeissä. Useimmat havaittu assosiaatioita GWAS SNP ja PRCA olivat vaatimattomia (syrjäisimpien alueiden välillä 1,22 ja 1,42) kuin aiemmin raportoitu muissa GWAS punasoluaplasiaa [8] – [20]. Lisäksi kun selvitimme yhdistyksen välillä kumulatiivinen määrä riskejä alleelien ja PRCA havaitsimme OR = 3,70 (95% CI 2,76-4,97) ja PRCA verrataan miesten korkeimman vs. huonoin kvartaali. Tietääksemme vain NCI rinta- ja eturauhassyöpää Kohortti Consortium suoritettiin samanlainen analyysi ja ne ilmoitetaan OR = 5,55 (95% CI 4,85-6,35) ja PRCA verrattaessa korkeimmasta matalimpaan desiilien varten useita riskejä alleelien yli 10000 tapausta ja valvonta [46]. Vaikka otoskoko oli pienempi, tuloksemme ovat kuitenkin samanlaisia ​​kuin NCI Cohort Consortium tutkimus osoittaa, että mitä suurempi numero riski alleelit mies kantajia, sitä suurempi riski. Kuitenkin lisäämällä määrää riskin alleelien mallin sisältävän ikä diagnoosin ja suvussa punasoluaplasian parani hieman ennustearvo (AUC +0,64-,69 yleistä PRCA, ja 0,66-0,71 aggressiiviseen PRCA) tutkimuksessamme . Tämä osoittaa, että kliininen hyöty näistä SNP ennustajina punasoluaplasia vajavaisia, vaikka lisätutkimuksia tarvitaan kerrostuminen miesten Seulonnassa. Kuitenkin, geneettiset markkerit taudin voidaan tunnistaa syntyessä; kun taas muut riskin kerrostuneisuus muuttujista, kuten määrä vaikuttaa sukulaisia ​​edellyttää ikääntyminen perheenjäsenten, koska PRCA on sairaus, jossa myöhään ikä puhkeamisen (keski-ikä 70 vuotta). Tämä voi tarjota tilaisuuden ehkäisyyn kuin tietomme luonnon historiasta ja patogeneesi punasoluaplasian paranee.

osalta Ashkenazic populaatioita, yksi tuoreessa tutkimuksessa selvitettiin yhdistysten välillä 29 GWAS SNP ja riski PRCA keskuudessa 963 tapauksissa, lähinnä Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), ja joukon 613 kontrollit MSKCC, ja 1241 ylimääräisiä tarkastuksia New York ja Israel [32]. Osallistujien täydelliset Genotyyppaustulokset (875 tapausta ja 1810 tarkastukset) yhdeksän SNP raportoitu liittyvän PRCA riskin ikävakioitu malleja nimellisellä p 0,05, kun taas vain kolme SNP (rs4242382, rs7931342 ja rs10896449) edelleen tilastollisesti merkitsevä jälkeen säätämisen väärä löytö korko. Yhdessä tämä edellisen raportin [32] ja tutkimuksemme genotyyppi 29 ja 31 SNP vastaavasti kuitenkin vain 12 SNP päällekkäin kahden tutkimuksessa. Emme genotyypin SNP rs4242382 (8q24) ja rs7931342 (11q13) tutkimuksessamme väestön kuitenkin niiden tulos rs10896449 at 11q13 (OR = 0,80; 95% CI +0,68-+0,93; p = 0,005) oli samanlainen kuin meidän ja vahvisti tämän merkitystä SNP riskin alleeli PRCA. For rs6983267 at 8q24 raportoimme OR = 1,34 (p-arvo = 5,7 × 10

-7), jotka liittyvät G-alleelin verrattuna T-alleelin, kun taas Vijai et al. [32], on raportoitu käänteinen yhdistys perustuu käyttää eri viite alleeli: OR = 0,83 T vs. G-alleelin (p = 0,018). Kuitenkin käänteinen yhdistys johtuu vain eri viittaus vertailuryhmän kyseisessä tutkimuksessa [32] eikä johtuu eroista alleelifrekvenssit (taajuus T-alleelin oli samankaltainen molemmissa tutkimuksissa: 52% ja 50%, ja on samanlainen kuin taajuus Kaukasian väestöstä 51%). Vijai ym [32] ei ole tutkinut riskiä patologisen piirteitä PRCA, jonka ikä PRCA diagnoosia tai suvussa PRCA tai muita syöpiä. Mikään muu suuri tutkimuksia GWAS SNP ja PRCA on tehty Ashkenazim väestön ja tämä on ensimmäinen tutkimus rekrytoida verrattavissa kontrolliryhmään mahdollistaa eri kovariaatti analyysejä.

Emme havainneet suuria erilaisuuteen in SNP-yhdistysten välillä vähemmän aggressiivisia ja aggressiivisempi PRCA tai Gleason pisteet (2-6 vs. 7-10). Kolme SNP-kohdista: rs7679673 at 4q24 (OR = 0,81; p = 0,002), rs9364554 on 6q25 (OR = 1,37; p = 0,001) ja rs10993994 on 10q11 (OR = 1,26; p = 0,002) liittyi aggressiivisempi syöpä, mutta ei vähemmän aggressiivisia sairaus, käyttäen ap = 0,002 cutoff pisteen tilastollista merkittävyyttä.