Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteena oli arvioida olettamusta, että kasvua erilaistumistekijää 15 (GDF-15) on riippumaton markkeri pitkän aikavälin riski sekä sydän-ja verisuonitautien ja syövän sairastuvuutta jälkeen kliinisiä ja biokemiallisia riskitekijöitä. Plasma saatiin vuotiaana 71 oli saatavissa 940 aiheita Uppsalan Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM) kohortti. Täydellinen kuolleisuutta ja sairastuvuutta koskevat tiedot saatiin julkisista rekistereistä. Lähtötilanteessa oli riippumattomien yhdistysten välillä GDF-15 ja tupakointi, diabetes, biomarkkerit sydämen (erittäin herkkä troponiini-T, NT-proBNP) ja munuaisten toimintahäiriö (kystatiini-C) ja tulehduksellisten aktiivisuus (C-reaktiivinen proteiini), ja edellinen sydän-ja verisuonitautien (CVD). 10 vuoden aikana seurannan sattui 265 ja 131 kuolemantapausta, 115 ja 46 kardiovaskulaaristen kuolemantapausten, ja 185 ja 86 tapahtumia sepelvaltimotauti kuolleisuutta tai sairastuvuutta vastaavissa koko kohortti (n = 940) ja ei-CVD (n = 561) kohortti. Kun tulokset vakioitiin perinteisen kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, yksi SD lisäys log GDF-15 oli, vastaavissa kokonais- ja ei-CVD populaatiot, jotka liittyvät 48% (95% CI 26-73%, p 0,001) ja 67% (95 % CI 28-217%, p 0,001) vähitellen kardiovaskulaarista kuolleisuus-, 48% (95% CI 33-67%, p 0,001) ja 61% (95% CI 38-89%, p 0,001) kokonaismäärästä kuolleisuus ja 36% (95% CI 19-56%, p 0,001) ja 44% (95% CI 17-76%, p 0,001) sepelvaltimotaudin sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Vastaava määrän kasvu syövän kuolleisuus vastaavissa kokonais- ja ei-syöpäsairaus (n = 882) väestöstä oli 46% (95% CI 21-77%, p 0,001) ja 38% (95% CI 12-70%, p 0,001) ja syövän sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen potilailla, joilla ei edellisessä syöpäsairaus 30% (95% CI 12-51%, p 0,001). Lopuksi iäkkäillä miehillä, GDF-15 parantaa ennustettavuutta sekä sydän-, syöpä kuolleisuus ja sairastuvuus yli vakiintuneiden riskitekijöiden ja biomarkkereita sydämen, munuaisten toimintahäiriö ja tulehdusta.

Citation: Wallentin L, Zethelius B, Berglund L , Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013) GDF-15 ennustus of Cardiovascular and Cancer sairastuvuus ja kuolleisuus Men. PLoS ONE 8 (12): e78797. doi: 10,1371 /journal.pone.0078797

Editor: Robert Clarke, Oxfordin yliopisto, Iso-Britannia

vastaanotettu: toukokuu 20, 2013; Hyväksytty: 22 syyskuu 2013; Julkaistu: 02 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Wallentin ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat rajoittamatonta avustusta Ruotsin Heart Foundation. Roche Diagnostics, Saksa, kunhan GDF-15 määritys. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Lars Wallentin ja Kai C. Wollert on nimetty toisena keksijöiden patentin käyttö GDF-15 sydän-sovelluksia, ja on sopimus Roche Diagnostics kehittämistä varten GDF-15-määrityksellä. Björn Zethelius (BZ) työskentelee Läkemedelsverket (MPA), Uppsala, Ruotsi ja näkemykset tässä tutkimuksessa ovat oman ja ei välttämättä ole virallisia näkemyksiä MPA. BZ ei ole saanut mitään hyötyä tai taloudellista tukea mitään kaupallista sponsori. Toinen muut kirjoittajat eivät ole eturistiriitoja. Ilmoitetusta patentti (riskin arviointi sydämen interventio perustuu GDF-15, EP-hakemuksen no /patentti no +11.150.888,3-1223) ei millään tavoin muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, joista on yksityiskohtainen online opas tekijöille.

Johdanto

Perustettu riskitekijät ennustavat noin kaksi kolmasosaa tulevia CVD tapahtumia yhteisössä-asunnon yksilöt [1]. Useat näistä riskitekijöitä CVD, kuten ikä, tupakointi, liikalihavuus ja diabetes, ovat myös liittyvät syöpään sairastuvuutta ja kuolleisuutta [2]. Me ja muut äskettäin havaittu, että yhdistelmä, troponiinin I, N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP), kystatiini-C, ja C-reaktiivinen proteiini (CRP), joka vähitellen prognostista tietoa kuolleisuus sydän- ja verisuonitauteihin [3, 4], joita voidaan entisestään parantaa herkempiä troponiiniarvo määritykset [5,6].

kasvu-erilaistumistekijän-15 (GDF-15) on kaukainen transformoivan kasvutekijä-beeta-sytokiinin superperheen. Ekspression GDF-15 kasvaa vasteena oksidatiivisen stressin ja tulehduksen sydän- soluissa ja tuumorisoluissa [7]. Paikkakunnan-asunnon yksilöt ja potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitautien, kohonneeseen GDF-15 liittyy kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, inflammatorinen vaikutus, ja arvioiden heikentynyt sydän-ja munuaisten toiminta [7-14]. GDF-15 on tullut vahva ja itsenäinen ennustaja tahansa syystä ja kardiovaskulaarikuolleisuutta potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta ja eri ilmentymiä iskeemisen sydänsairauden [15-18]. GDF-15 taso on myös kohonnut useissa syövissä kuten eturauhassyöpä, munasarjasyöpä, haimasyöpä, kolorektaalisyöpä, ja useita myelooma [7,19-25]. Joissakin syöpätyyppien, kohonneet GDF-15 on liittynyt haitallisia ennusteeseen [22,23]. Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet GDF-15 ennustetekijöiden pitkäaikaista sydän- ja ei-kardiovaskulaarikuolleisuutta terveillä henkilöillä ei ole aikaisempaa CVD [26-30], ja yhdessä näistä tutkimuksista [26], korkean GDF-15 taso liittyi sekä sydän- ja syöpään kuolleisuus.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin olettamusta, että GDF-15 on riippumaton markkeri pitkän aikavälin riski sekä sydän-ja verisuonitautien ja syövän sairastuvuutta jälkeen kliinisiä ja biokemiallisia riskitekijät iäkkäillä miehillä, ja ilman edellisessä ilmenemismuotoja näiden sairaudet.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

Tutkimusaineiston tuli Uppsalan Longitudinal Study of Adult men (ULSAM), joka aloitettiin vuonna 1970, kun kaikki ihmiset syntyneet vuosina 1920 ja 1924 asuu Uppsalassa, kutsuttiin terveystutkimus (www.pubcare.uu.se/ULSAM). Esillä analyysit perustuivat perustason tutkinnan, kun osallistujat olivat noin 71-vuotiaita. Tämä populaatio on sen jälkeen noudatettiin mediaani oli 9,8 vuotta (0,1 -12,4 vuotta). Niistä 1221 osallistujaa, 940 oli lähtötilanteessa plasmanäytteistä käytettävissä samanaikaiseen mittaukseen biokemiallisia merkkiaineita. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ja eettinen komitea on lääketieteellisen tiedekunnan Uppsalan yliopiston hyväksyi tutkimuksen.

lähtötilannemäärityksistä

Tietoa sairauskertomus ja tupakointi (nykyinen tupakoitsija

vs.

tupakoimaton) saatiin kyselylomakkeen. Osallistujien tupakointitapoihin, paino, painoindeksi (BMI), ja vyötärön ympärys oli saatu perustason käynnin. Liikalihavuus määriteltiin BMI ≥30 kg /m

2. Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin, ja 12-kytkentäinen sydänsähkökäyrä saatiin osallistujan selällään. Plasman glukoosi (paasto ja 120 minuutissa suun kautta glukoosia kuormitus) ja paasto seerumin kokonais, LDL- ja HDL-kolesterolitasot mitattiin laboratorion analyysit. Tyypin 2 diabetes määriteltiin paastoplasmanglukoosia 7 mmol /l (vastaa 126 mg /dl), tai käyttää oraalinen diabeteslääke tai insuliini.

Biochemical menetelmiä

biologisten merkkiaineiden mittauksia laskimoiden otettiin verinäytteet lähtötilanteessa ja varastoitiin -70 ° C: ssa keskimäärin 16,5 vuotta (vaihteluväli 14,8-18,5) ennen analyysiä. CRP analysoitiin käyttämällä latex-tehostetun reagenssit (Siemens), on BN ProSpec analysaattori (Siemens). Korkea herkkyys Troponiini T (eränumero 153 401), NT-proBNP, GDF-15 ja kystatiini C analyysit määritettiin kerrosimmunomääritykset on Cobas Analytics immunoanalyzers (Roche Diagnostics). GDF-15 mitattiin esikaupallisen määritys (Roche Diagnostics) käyttäen monoklonaalista hiiren vasta-aineen talteenotto sekä monoklonaalista hiiren vasta-ainefragmentti (F (ab ’) 2) havaitsemista varten sandwich-määrityksessä formaatti. Tunnistus perustui elektrokemiluminesenssin immunomääritys (ECLIA), käyttäen ruteeni (II) kompleksi etiketti. Esikaupallisessa määritys korreloi läheisesti aikaisemmin perustettu IRMA menetelmä [10] (r = 0,98, regressio Syöttäminen /Bablok: kulmakerroin 1.049, leikkauspiste -136 ng /l). Määritys on määritysten välinen variaatiokerroin 2,3% 1100 ng /l ja 1,8%: iin 17200 ng /ml, joka on määrityksen sisäinen variaatiokerroin 0,8% 1100 ng /l ja 0,9%: iin 18600 ng /ml ja alempi detektioraja 10 ng /l.

Sydän- ja syöpään kuolleisuuden ja sairastavuuden

Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) on määritellyt seuraavat kriteerit: aikaisempi sydäninfarkti tai angina pectoris, Q tai QS aaltoja tai vasen haarakatkos (Minnesota-koodit 1.1 1.3 ja 7.1, vastaavasti) on lähtötilanteessa elektrokardiogrammi; Nykyinen hoito nitroglyseriinin sydänglykosidien, tai on ollut jokin sydän- ja verisuonitautien, kuten edellä kansallisissa rekistereissä. Täydelliset tiedot kuolleisuuden ja sairastavuuden kaikilta potilailta kerättiin Ruotsin kuolinsyy, ja sairaalaan rekistereistä. Tapahtumat luokiteltiin CVD kuolleisuus (ICD-10 koodit I00-I99), sepelvaltimotauti (CHD) kuolleisuutta tai sairastavuutta (ICD-10 koodit I20-I25), aivohalvaus kuolleisuutta tai sairastavuutta (ICD-10 koodit I60-I69). Syöpä tauti määriteltiin sellainen diagnoosi maligniteetti samassa rekistereissä (ICD-10 koodit C00-D48). Jotka koskevat syöpä, vain ensimmäinen ei-kohtalokas tapahtuma tallennettiin; vastaavasti, syöpä sairastuvuus jälkeen perustason käynnin vasta voitiin arvioida osallistujien ilman aikaisempaa syövän diagnoosia lähtötilanteessa. Kaikki kliiniset päätepisteitä luokiteltiin joko edellinen tai vaaratilanteen tauti perustason käynti tai esiintyvän seurannan aikana.

Tilastot

Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia suhteita GDF-15 ja edellinen ( poikkileikkauksen) ja myöhemmin (pitkittäinen) ilmenemismuotoja sydän- ja syövän sairaus, ja kuolleisuus, niin koko väestöstä (n = 940) ja alaryhmiä ilman CVD (n = 561) ja ilman syöpäsairaus (n = 882) on lähtötilanteessa. Tavoitteet poikkileikkauksen analyysit olivat tutkimaan suhteita GDF-15 ja vakiintunut riskitekijöitä edellisen osuman CVD ja syövän ikään saakka 71. tavoitteet pitkittäinen analyysit olivat tutkia, GDF-15 edellyttäen inkrementtiarvona yli vakiintuneiden riskitekijöiden ja /tai muiden biologisten merkkiaineiden ennustamisessa CVD ja syövän aikana pitkäaikaisen seurannan.

Jatkuva muuttujat kuvataan keskiarvot ja keskihajonnat. Jatkuvien muuttujien Shapiron-Wilkin testin tilastollinen W on laskettu, jossa alueen W ≥0.95 vastaavaan alkuperäiseen tai logaritminen johti käytön parametrinen menetelmä, kun taas muuten ei-parametriset menetelmää käytettiin. Kaikki tilastolliset testit ja luottamusvälit olivat kaksipuolisia (tarvittaessa), ja alue p 0,05 käytettiin julistaa tulos on tilastollisesti merkitsevä ilman säätöjä varten moninaisuus. Yksiulotteista assosiaatioita jatkuva riskitekijöiden (mukaan lukien muut biomarkkerit) ja GDF-15 arvioitiin muuttujien Pearsonin korrelaatio, jos molemmat muuttujat olivat normaalisti jakautunut mahdollisesti jälkeen logaritminen muutos, ja muuten ei-parametrinen Spearmanin korrelaatiokertoimet. Yksiulotteista assosiaatioita samanaikaisia ​​sairauksia ja GDF-15, ja yhdistysten säätämisen kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, arvioitiin kanssa logistisen regression malleja. Tulokset logistinen regressio mallien esitettiin kertoimet suhdeluvut, 95% luottamusvälit, on yksi keskihajonta (SD) nousu log GDF-15, ja p-arvot.

lineaarisuus suhde jatkuva ennustajia ja pituussuunnassa päätetapahtumia tutkittiin visuaalisesti GAM tonttien ja, jos kyseessä on ei-normaali jakauma tai epälineaarinen suhde, logaritminen muunnos käytettiin. Suhteellinen-vaarat oletukset Coxin regressiomalleja vahvisti Schoenfeld testi. Pitkittäiset analyysit tutkittiin kanssa Coxin suhteellisen vaarat regressiomallit ja esitettävä jokaiselta jatkuvaa ennustajan, kuten riskisuhteita, 95% luottamusvälit, on yksi keskihajonta kasvoi ennustajan, ja p-arvot. Syrjivää kyvyt mallien arvioitiin kuten C tilastot Coxin regressiomalleja mukaan Pencina [31]. Lisääntynyt erottelevia kyky yhden regressiomallin

vs.

Toisen mallin arvioitiin perustuen ero kahden malleja yksittäisten arvioidun todennäköisyyden logistinen regressio malleja käyttäen toimenpiteenä integroidun syrjintä parannus (IDI) ja jatkuva net uudelleenluokittelu indeksi (NRI) mukaan Pencina [32,33]. Käytetty Coxin regressiomalleja mukana ennustajina kullakin seuraavista muuttujista yksinään tai useita eri yhdistelmiä: vahvistettu riskitekijät (ikä, tupakointi, painoindeksi, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, rasva-arvoja alentava kohtelu, systolinen verenpaine, verenpainelääkitykseen, tyyppi 2 diabetes, syöpä ennen tai vuotiaana 71), troponiini T, GDF-15, NT-proBNP, CRP, ja kystatiini C. Kaplan-Meier -käyrät (näytetään yksi miinus tapahtuma todennäköisyys) esiteltiin myös kerrostunut siitä kolmannekseen biomerkkiaineiden.

tulokset

Kliiniset ominaispiirteet ja biomarkkerit lähtötilanteen

Clinical ominaisuudet, muita sairauksia, keskimääräiset tasot tavanomaisten riskitekijöiden, GDF-15, ja muut testatut biomarkkereiden kokonaismäärän materiaali 940 miesten perustason tutkimuksessa, on esitetty taulukossa 1. Kuten odotettua oli hieman alhaisempi keskimääräinen taso kaikkien riskitekijöiden ja biomarkkereiden että 561 miehillä edellinen osoitus CVD. Perustaso ominaisuudet 882 miehillä edellinen syöpä olivat samanlaisia ​​koko väestöstä.

Variable

Koko näytteen (n = 940) B Miehet ilman CVD (n = 561) B Miehet ilman syövän (n = 882) B Age71.0 (0,7) 71,0 (0,6) 71,0 (0,7) Nykyinen tupakointi n (%) 194 (21) 117 (21) 186 (21) BMI26.2 (3,4) 25,9 (3,1) 26,2 ( 3.4) Lihavuus (painoindeksi = 30 kg /m

2) 111 (12) 50 (9) 102 (12) Vyötärö ympärys (cm) 94,4 (9,5) 93,7 (9,2) 94,4 (9,5) Yhteensä kolesteroli (mmol /l)5.78 (0,99) 5,76 (0,98) 5,78 (0,99) LDL-kolesterolia (mmol /l) 3,86 (0,88) 3,84 (0,87) 3,87 (0,88) HDL-kolesteroli (mmol /l) 1,29 (0,35) 1,32 (0,36) 1,29 (0,35) S-Triglyseridit (mmol /l) 1,41 (0,74) 1,34 (0,73) 1,40 (0,75) Lipidejä alentava käsittely n (%) 87 (9) 38 (7) 85 (10) SBP (mmHg) 146,6 (19,1 ) 147,0 (18,8) 146,8 (19,1) DBP (mmHg) 83,5 (9,6) 83,9 (9,5) 83,7 (9,6) verenpainelääke n (%) 323 (34) 130 (23) 297 (34) Hypertension n (%) 696 ( 74) 397 (71) 652 (74) Paasto glucose5.76 (1,45) 5,67 (1,32) 5,76 (1,45) 120 min glucose8.37 (4,15) 8,07 (3,90) 8,35 (4,13) tyypin 2 diabetes n (%) 101 ( 11) 47 (8) 94 (11) troponiini T (ng /l) 10,3 (7,6) 9,1 (6,1) 10,2 (7,7) GDF-15 (ng /l) 1677 (809) 1582 (681) 1677 (815) proBNP (ng /l) 212,7 (405,7) 129,1 (207,7) 210,5 (404,6) CRP (mg /l) 3,4 (4,8) 3,2 (4,4) 3,3 (4,6) Kystatiini C (mg /l) 1,07 (0,22) 1,04 (0,19) 1,06 (0,22) Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) n (%) 379 (40) 0 (0) 349 (40) sepelvaltimotauti (CHD) n (%) 115 (12) 1 (0) 109 (12) Stroke n ( %) 30 (3) 0 (0) 29 (3) CVD, sepelvaltimotauti tai aivohalvaus n (%) 380 (40) 1 (0) 350 (40) Cancer n (%) 58 (6) 28 (5) 0 ( 0) Eturauhassyöpä n (%) 24 (3) 13 (2) 0 (0) Taulukko 1. Baseline ominaisuudet; mittaukset ja samanaikainen sairauksia koko otoksen, joilla ei ollut sydän- ja verisuonitaudit sekä aiheita ilman syövän sairaus, kunnes ikä 71 (arvot ovat keskiarvoja (SD), ellei toisin mainita).

CSV Lataa CSV

GDF-15 ja sen suhteesta biomarkkerit ja samanaikaisia ​​sairauksia lähtötilanteessa

koko väestöstä, mediaani GDF-15 taso oli 1494 ng /l (25

th ja 75

th persentiilit, 1216-1882 ng /l). Liitot välillä lähtötilanteen ominaisuuksien ja kolmannekseen GDF-15 tasot on esitetty taulukossa 2, ja merkitykset oikaistu korrelaatiot taulukossa 3 ja taulukossa 4. oli merkittävä riippumattomien yhdistysten välillä GDF-15 tasoa ja tupakointi, diabetes, ja biomarkkerit mikä osoittaa munuaisten toimintahäiriö (kystatiini C), sydämen vajaatoiminta (NT-proBNP, troponiini T) sekä inflammatorinen aktiivisuus (CRP). Oli myös merkittävä itsenäinen suhteista GDF-15 ja edellinen sydän- tai sepelvaltimotauti ja aivohalvaus sairastuvuuteen, mutta ei aiempien syöpä.

Variable

GDF-15 tertile 1: 1307 ng /L (n = 314 ) B GDF-15 tertile 2: 1307-1720 ng /L (n = 313) B GDF-15 tertile 3: 1720 ng /L (n = 313) B Age70.9 (0,6) 71,0 (0,7) 71,0 (0,6) Nykyinen tupakointi n (%) 31 (10) 68 (22) 95 (30) BMI26.1 (3,1) 26,2 (3,6) 26,2 (3,5) lihavuus (BMI = 30 kg /m

2) 28 (9) 40 (13) 43 (14) Vyötärön ympärysmitta (cm) 94,2 (8,9) 94,3 (9,7) 94,8 (10,1) Kokonaiskolesteroli (mmol /l) 5,86 (0,95) 5,75 (1,02) 5,71 (0,99) LDL-kolesterolia (mmol /l) 3,94 (0,84) 3,83 (0,93) 3,81 (0,88) HDL-kolesteroli (mmol /l) 1,30 (0,33) 1,32 (0,38) 1,24 (0,34) S-Triglyseridit (mmol /l) 1,40 (0,76) 1,35 (0,66) 1,48 (0,80) Lipidejä alentava kohtelu n (%) 27 (9) 30 (10) 30 (10) SBP (mmHg) 144,9 (17,8) 147,2 (19,4) 147,6 (20,0) DBP (mmHg ) 82,7 (9,2) 83,8 (10,0) 84,1 (9,6) verenpainelääke n (%) 76 (24) 115 (37) 132 (42) Hypertension n (%) 213 (68) 241 (77) 242 (77) Paasto glucose5 0,69 (1,31) 5,61 (1,10) 5,99 (1,82) 120 min glucose8.00 (3,80) 7,98 (3,28) 9,15 (5,08) tyypin 2 diabetes n (%) 28 (9) 16 (5) 57 (18) troponiini T (ng /l) 8,7 (5,1) 9,1 (5,4) 12,9 (10,4) GDF-15 (ng /l) 1102 (140) 1500 (116) 2431 (1002) proBNP (ng /l) 128,5 (181,8) 189,9 (285,3 ) 319,9 (600,9) CRP (mg /l) 2,6 (2,8) 3,4 (5,7) 4,1 (5,3) Kystatiini C (mg /l) 0,97 (0,15) 1,06 (0,17) 1,16 (0,27) Sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) n (% ) 104 (33) 127 (41) 148 (47) sepelvaltimotauti (CHD) n (%) 29 (9) 37 (12) 49 (16) Stroke n (%) 3 (1) 10 (3) 17 ( 5) CVD, sepelvaltimotauti tai aivohalvaus n (%) 104 (33) 127 (41) 149 (48) Cancer n (%) 20 (6) 17 (5) 21 (7) Eturauhassyöpä n (%) 6 (2) 5 (2) 13 (4) Taulukko 2. Baseline ominaisuudet; mittaukset ja samanaikainen sairauksia kolmannekseen GDF-15 koko näytteen ikään asti 71 (arvot ovat keskiarvoja (SD), ellei toisin mainita).

CSV Lataa CSV riskitekijöitä tai samanaikaisia ​​sairauksia

Mukauttamaton OR

95 % CI

p-arvo

oikaistu

1 TAI

95% CI

p arvo

Liikalihavuus 1.221.02,1.470.0331.080.88,1.310.48Current tupakointi 1.551. 33,1.80 0.0011.601.37,1.88 0.001Type 2 diabetes1.571.30,1.88 0.0011.531.26,1.86 0.001CVD 1.381.20,1.58 0.0011.331.15,1.53 0.001CHD 1.401.17 , 1,58 0.0011.341.11,1.610.002Stroke1.621.22,2.16 0.0011.761.30,2.38 0.001CVD, sepelvaltimotauti, aivohalvaus 1.381.21,1.58 0.0011.341.16,1.54 0.001Cancer 1.000.77, 1.310.991.000.76,1.321.00Prostate syöpä 1.320.93,1.880.121.300.91,1.870.15Table 3. poikkileikkaus- assosiaatioita GDF-15 tasoa ja aiempi tai nykyinen esiintyminen lihavuus, tupakointi, tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonitautien (CVD), sepelvaltimotauti (CHD), aivohalvaus, syöpä tai eturauhasen syöpä koko otoksen (n = 940), jossa korjaamattomissakin ja odotusarvo suhteet (OR), jossa 95%: n luottamusväli ja p-arvot 1 SD lisäys log GDF -15 nämä dikotominen riskitekijät ja samanaikaisia ​​sairauksia.

1 oikaistu verenpainetauti, tyypin 2 diabetes, ja (tarvittaessa) tupakointi, LDL- ja HDL-kolesteroli. CSV Lataa CSV Variable Mittaukset lähtötilanteessa

Mukauttamaton

oikaistu

1

Korrelaatiokerroin

p arvo

Korrelaatiokerroin

p arvo

BMI0.018 0.58- 0,057 0.092Waist girth0.037 0,26-0,046 0.18Fasting glucose0.048 ,14-,030 0,36120 min glucose0.165 0.0010.059 0.084Total kolesterolia 0,065 0.0470.012 0.74LDL kolesterolia 0,060 0.068-0.0470.15HDL kolesterolia 0,094 0.004- 0,080 0.015Triglycerides0.057 0.079-0.0070.83SBP0.068 ,037-,001 0.97DBP0.046 0,16-+0,005 0.89Troponin T0.276 0.0010.239 0.001NT-proBNP0.264 0.0010.243 0.001Cystatin C0.433 0.0010.443 0.001CRP0.178 0.0010.152 0.001Table 4. poikkileikkaus- assosiaatioita GDF-15 tasoa ja mittaukset ja biologisten merkkiaineiden tasot määritettiin perustasolla koko otoksen (n = 940), jossa on korjaamattomissakin oikaistu korrelaatiokertoimet ja p arvot näiden jatkuvien muuttujien.

1 oikaistu verenpainetauti, tyypin 2 diabetes, ja (tarvittaessa) tupakointi, LDL- ja HDL-kolesteroli. CSV Lataa CSV

suhteet pitkäaikaiseen kokonaiskuolleisuus

Seuranta-aikana sattui 265 kuolemantapausta koko kohortin 131 potilailla, joilla ei CVD lähtötilanteessa. Korkeampi GDF-15-tasot olivat merkittävästi ja log-lineaarisesti kokonaiskuolleisuus (kuvio 1). Tapahtumat kertyi melko vakaasti kymmenen vuoden aikana seurannan (kuva 2). Per yksi SD tason nostaminen log GDF-15, ja säädön jälkeen tavanomaisten kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, lisääntyminen kokonaiskuolleisuuden osalta 48% (95% CI 33-67%, p 0,001) ja 61% (95% CI 38-89%, p 0,001) havaittiin koko kohortin ja näytettä ilman CVD lähtötilanteessa, vastaavasti, mikä säilyi merkittävänä myös oikaistu muiden biomarkkerit (taulukko 5). Verrattaessa vaikutus eri biomarkkerit kokonaismäärän kuolleisuuteen, GDF-15 näytti olevan johdonmukainen riippumaton prognostinen markkeri kokonaiskuolleisuus koko väestöstä sekä ne ilman CVD tai syövän tauti lähtötilanteessa (kuvio 1). Myös kun arvioidaan vähitellen ennusteen arvioinnissa kuolevuuden lisäämällä GDF-15 perinteisiin riskitekijöihin ja muihin biomarkkerit oli merkittävä parannus integroidun diskriminaatioindeksin (IDI) ja net uudelleenluokittelu indeksi (NRI) (taulukko 6).

oikaistu riskisuhteita 95% luottamusväli 1 SD lisäys log transformoitujen GDF-15-arvot ja log muunnettuja arvoja muiden biomarkkereiden suhteen 10 vuotta lopputulokseen kokonaiskuolleisuuteen, sydän- ja verisuonitautien (CVD) kuolleisuus, CVD kuolleisuutta tai sepelvaltimotauti (CHD) tai aivohalvauksen sairastuvuus /kuolleisuus, syöpään kuolleisuus ja syöpään sairastuvuus /kuolleisuusriskin, koko otoksen (n = 940), joilla ei ollut sydän- ja verisuonitautia (non CVD näyte, n = 561) ja joilla ei ollut syöpää tauti (non syöpä näyte, n = 882) perustasolla (tulos syöpään sairastuvuus /kuolleisuusriskin ainoastaan ​​ei-syöpä näyte). Hazard suhteet ikä-, tupakointi, painoindeksi, systolinen verenpaine, verenpainelääke, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, rasva-arvoja alentava kohtelu, tyypin 2 diabetes ja syöpä lähtötilanteessa (paitsi väestö P3), ja log muuttaneet arvot biomarkkerit GDF-15, NT-proBNP, troponiini T, kystatiini C, ja CRP.

GDF-15 (ng /l) suhteessa logit riskien varten kokonaiskuolleisuuteen, sydän- ja verisuonisairaudet (CVD) kuolleisuus, sepelvaltimotauti (CHD) sairastuvuus /kuolleisuusriskin, isku sairastuvuus /kuolleisuusriskin, CVD kuolleisuutta tai sepelvaltimotaudin tai aivohalvauksen sairastuvuus /kuolleisuusriskin yhdistetty, ja syöpään kuolleisuus.

tulos, tapahtumia koko /ei-CVD näyte

GDF-15 alone

GDF-15 + A1

GDF- 15 + A2

Koko näytteen (n = 940) B Non CVD näyte (n = 561)

Koko näyte (n = 940) B Non CVD näyte (n = 561)

Koko näyte (n = 940) B Non CVD näyte (n = 561) B Yhteensä 1.551.691.481.611.351.58 kuolleisuus, 265/131 (1,40, 1,71) p 0,001 (1,46, 1,96) p 0,001 (1,33 , 1,66) p 0,001 (1,38, 1,89) p 0,001 (1,18, 1,53) p 0,001 (1,33, 1,89) p 0.001CVD 1,67 1,85 1,48 1,67 1,22 1,57 kuolleisuus, 115/46 (1,45, 1,93) p 0,001 (1,46, 2,34) p 0,001 (1,26, 1,73) p 0,001 (1,28, 2,17) p 0,001 (1,01, 1,48) p = 0,037 (1,18, 2,08) p = 0.002CHD 1.531.531.361.44 1,30 1.50morbidity /kuolleisuus, 185/86 (1,35, 1,73) p 0,001 (1,26, 1,87) p 0,001 (1,19, 1,56) p 0,001 (1,17, 1,76) p = 0,001 (1,11, 1,52) p = 0,001 (1,21, 1,87) p 0.001Stroke 1.371.461.281.411.071.30morbidity /kuolleisuudesta, 133/62 (1,18, 1,60) p 0,001 (1,15, 1,84) p = 0,002 (1,08, 1,51) p = 0,004 (1,10, 1,80) p = 0,006 ( 0,89, 1,29) p = 0,473 (0,99, 1,69) p = 0.055Combination 1.501.561.381.471.251.44of CVD kuolleisuus, sepelvaltimotauti tai aivohalvaus sairastuvuus /kuolleisuusriskin, 304/147 (1,36, 1,66) p 0,001 (1,34, 1,82) p 0,001 (1,25, 1,73) p 0,001 (1,10, 1,41) p 0,001 (1,22, 1,71) p 0.001Table 5. Univariable ja monimuuttujasäätöjen assosiaatioita 1 SD lisäys tasoa tukin GDF-15 ja 10 v tulos koskevat kokonaiskuolleisuuteen, sydän- kuolleisuus (CVD), sepelvaltimotauti kuolleisuutta tai sairastuvuuden (CHD), aivohalvaus kuolleisuutta tai sairastavuutta ja komposiitti entisen tapahtumien (arvot ovat hazard ratio (95% CI) ja p arvot).

A1 = oikaisu perinteisten riskitekijöiden eli ikä, tupakointi, painoindeksi, systolinen verenpaine, verenpainelääke, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, rasva-arvoja alentava kohtelu, tyypin 2 diabetes ja (tarvittaessa ) edellinen syöpä. A2 = Osakeantioikaistu myös tasoja muiden biomarkkerit – Troponin T, NT-proBNP, CRP ja kystatiini C. CSV Lataa CSV Outcome

Koko näytteen (n = 940) B Non CVD näyte (n = 561) B

Malli A1 + GDF-15

Malli A2 + GDF-15

Malli A1 + GDF-15

Malli A2 + GDF-15

C tilastojen

NRI, IDI

C tilastot

NRI, IDI

C tilastojen

NRI, IDI

C tilastojen

NRI, IDI

Yhteensä mortalityc

1 = 0,67 c

2 = 0,70 p = 0.021NRI = 0,37 p 0,001 IDI = 0,039 p 0.001c

1 = 0,71 c

2 = 0,73 p = 0.027NRI = 0,21 p 0,0036 IDI = 0,017 p 0.001c

1 = 0.70 c

2 = 0,73 p = 0.089NRI = 0,41 p 0,001 IDI = 0,051 p 0.001c

1 = 0,71 c

2 = 0,74 p = 0.066NRI = 0,38 p 0,001 IDI = 0,036 p 0.001CVD sairastuvuus /mortalityc

1 = 0,67 c

2 = 0,70 p = 0.091NRI = 0,36 p 0,001 IDI = 0,021 p = 0.0016c

1 = 0,75 c

2 = 0,76 p = 0.12NRI = 0,16 p = 0,11 IDI = 0,005 p = 0.13c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0.48NRI = 0,40 p = 0,0086 IDI = 0,033 p = 0.0031c

1 = 0,75 c

2 = 0.76 p = 0.46NRI = 0,35 p = 0,023 IDI = 0.022 p = 0.030CHD sairastuvuus /mortalityc

1 = 0,68 c

2 = 0,69 p = 0.30NRI = 0,17 p = 0,044 IDI = 0,018 p 0.001c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0.21NRI = 0,22 p = 0,0069 IDI = 0,012 p = 0.0037c

1 = 0,70 c

2 = 0,71 p = 0,32 NRI = 0,11 p = 0,35 IDI = 0,016 p = 0.016c

1 = 0,72 c

2 = 0,73 p = 0.32NRI = 0,30 p = 0.010 IDI = 0,021 p = 0.0032Stroke sairastuvuus /mortalityc

1 = 0,63 c

2 = 0,64 p = 0.26NRI = 0,23 p = 0,013 IDI = 0,0031 p = 0.12c

1 = 0,70 c

2 = 0,70 p = 0.83NRI = 0,09 p = 0,33 IDI 0,001 p = 0.82c

1 = 0,62 c

2 = 0,64 p = 0.27NRI = 0,32 p = 0,019 IDI = 0,0063 p = 0.11c

1 = 0,66 c

2 = 0,66 p = 0.91NRI = 0,26 p = 0,058 IDI = 0,031 p = 0.26Combination CVD kuolleisuus, sepelvaltimotauti tai aivohalvaus sairastuvuus /mortalityc

1 = 0,65 c

2 = 0,67 p = 0.058NRI = 0,28 p 0,001 IDI = 0,024 p 0.001c

1 = 0,69 c

2 = 0,70 p = 0.23NRI = 0,22 p = 0,002 IDI = 0,0093 p = 0.0041c

1 = 0,65 c

2 = 0,67 p = 0.092NRI = 0,31 p = 0,0014 IDI = 0,024 p 0.001c

1 = 0,66 c

2 = 0,68 p = 0.096NRI = 0,26 p = 0.0058 IDI = 0,019 p = 0.0027Table 6. Lisätty ennustuskapasiteettia of log GDF-15 10 vuotta tulos koskevat kokonaiskuolleisuus, kardiovaskulaarikuolleisuuteen (CVD), sepelvaltimotauti kuolleisuutta tai sairastuvuuden (CHD), aivohalvaus kuolleisuutta tai sairastavuutta ja komposiitti entisen tapahtumien (arvot ovat c tilastojen luokka-vapaa verkko uudelleenluokittelu parannus (NRI) ja integroitu syrjintä parannus (IDI) malleihin ilman ja GDF-15 (c1 ja c2 varten mallit ilman GDF-15 ja mallit, joissa GDF-15, vastaavasti)).

A1 = Tavanomaiset riskitekijät, eli ikä, tupakointi, body painoindeksi, systolinen verenpaine, verenpainelääke, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli, rasva-arvoja alentava kohtelu, tyypin 2 diabetes, ja (tarvittaessa) edellinen syöpä. A2 = A1 ja muiden biologisten merkkiaineiden: Troponin T, NT-proBNP, CRP ja kystatiini C. CSV Lataa CSV

suhteet pitkäaikaiseen sydän- sairastuvuus ja kuolleisuus

Oli 304 tapauksissa sydän- tai aivohalvaus sairastuvuuden tai kuolleisuus tapahtumat, mukaan lukien 115 sydän- kuolemantapausta seurannan aikana, joista 147 vastaavasti 41 tapauksia esiintyi ei-sydän- ja verisuonisairauksien alaryhmä. Vuonna koko väestöstä sekä ei-CVD väestö kasvaa GDF-15 taso oli merkitsevästi ja log-lineaarisesti koko ja CVD kuolleisuus sekä sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä syöpään kuolleisuus (kuva 2). Tapahtumat kertyi melko vakaasti kymmenen vuoden aikana seurannassa (kuva 3). Kun tulokset vakioitiin perinteisen kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, yksi SD tason korottamisesta log GDF-15 oli, vastaavissa kokonais- ja ei-CVD populaatiot, jotka liittyvät 48% (95% CI 26-73%, p 0,001) ja 67 % (95% CI 28-217%, p 0,001) vähitellen kardiovaskulaarista kuolleisuus- ja 38% (95% CI 24-53%, p 0,001) ja 47% (95% CI 25-73%, p 0,001 ) kasvaa CVD kuolleisuus ja sepelvaltimotaudin tai aivohalvauksen sairastuvuutta ja kuolleisuutta säädön jälkeen tavanomaisten kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (taulukko 5). Kun tulokset vakioitiin myös muiden biomarkkereiden vähitellen nousu päätetapahtumia yhdellä SD lisäys log GDF-15 säilyi merkitsevänä kaikkien tapahtumien paitsi aivohalvaus. Verrattaessa vaikutus erilaisten biomarkkereiden lopputuloksiin koko väestöstä ja ikäluokat ilman CVD maahantulon, GDF-15 oli johdonmukainen itsenäinen prognostinen merkki koskee kaikkia tapahtumia (kuvio 1). Myös kun arvioidaan vähitellen ennusteen arvioinnissa kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisäämällä GDF-15 perinteisiin riskitekijöihin ja muihin biomarkkerit, oli merkittävä parannus integroidun diskriminaatioindeksin (IDI) ja net uudelleenluokittelu indeksi (NRI) (taulukko 6 ).

Kaplan-Meier tapahtumista vapaan todennäköisyys toimintoja kolmannekseen GDF-15 kokonais- materiaali 940 aiheita kokonaiskuolleisuus; sydän- ja verisuonisairaus (CVD) kuolleisuus; sepelvaltimotauti (CHD) tai -kuolleisuuteen; aivohalvaus tai -kuolleisuuteen; CVD kuolleisuus tai sepelvaltimotaudin tai aivohalvauksen sairastuvuus /kuolleisuusriskin; ja syöpään kuolleisuus.

suhteet pitkäaikaiseen syöpään sairastuvuutta ja kuolleisuutta

Seuranta-aikana, ulos 940 aiheita koko kohortin 105 kuolemantapausta syövän aiheuttama. Ryhmässä ilman syövän merkintä (n = 882), 182 tapauksissa uutta syöpää sairastuvuuteen havaittiin, mukaan lukien 85 aiheuttamista kuolemista syöpä. Aikana seurata koko väestöstä sekä ei-syöpä-väestö kasvaa GDF-15 taso oli merkittävästi liittyvät myöhemmin syöpään kuolleisuus (kuva 2). Syöpä tapahtumia kertynyt melko vakaasti kymmenen vuoden aikana seurannassa (kuva 3). Yhdellä SD lisäys tasoa log GDF-15 oli koko väestöstä merkittävä 36% (95% CI 15 62%, p 0,001) kasvu syöpään kuolleisuus ja väestön ilman syövän tauti lähtötilanteessa lisäystä 37% (95% CI 13-66%, p 0,001) syöpään kuolleisuus ja 26% (95% CI 10-45%, p 0,001) syöpään sairastuvuus ja kuolleisuus (taulukko 7).