Krooninen sairaus

tiivistelmä

kliininen käyttö geneettisen vaihtelun arvioinnissa syöpäriskin laajenee, ja siten ymmärtää, miten tekijöitä syövän herkkyys tunnistaa yhden populaation voidaan soveltaa toiseen on yhä suurempi merkitys. Kuitenkin on huomattava keskustelu merkitystä etnisen taustan kliinisen genetiikan, mikä kuvasti sekä merkitys ja monimutkaisuus geeniperimän. Me käsittelemme tätä kautta systemaattinen tarkastelu raportoitu yhdistysten syöpäriski 82 merkkiaineiden 68 tutkimuksissa kuudella eri syöpätyyppejä, vertaamalla assosiaatiotulosten etnisten ryhmien ja tutkii kytkentäepätasapaino- välillä riskin alleelien ja lähellä geenipaikkojen. Huomaamme, että merkitystä etnisen taustan riippuu kysymykseen. Jos kysytään, onko yhdistys varianttien Tautiriskiin säilyy yli etnisten rajojen, huomaamme, että vastaus on kyllä, suurin osa merkkiaineiden osoittavat merkityksetön vaihtelua yhdessä syöpäriskiä yli etnisten ryhmien. Kuitenkin jos kysymys on siitä merkittävä assosiaatio variantti ja syövän riski on todennäköisesti lisääntymään, vastaus on ei, useimmat markkereita eivät vahvista etnisessä muu ryhmä kuin löytö kohortin syntyperä. Tämä puute toistettavuus ei johdu tutkimusten saavat riittämättömästi asutuilla alhaisen alleelifrekvensseiltään muissa etnisissä ryhmissä. Sen sijaan erot paikallisen genomista rakennetta etnisten ryhmien välillä liittyy vahvuus yhdessä syöpäriski ja siksi häpeään tulkinta implisiittinen fysiologisen yhdistys seurataan taudin alleelin. Tämä viittaa siihen, että biologinen yhdistys syöpäriskiä alleelien voi olla pääpiirteittäin yli etnisten rajojen, mutta kopiointi Kliinisessä tutkimuksessa toinen etninen ryhmä on harvinaista, johtuu osittain sekoittavia genomista arkkitehtuuriin. Koska kliiniset tutkimukset ovat yhä suoritetaan maailmanlaajuisesti tällä on merkittäviä vaikutuksia, miten syöpäriskiä stratifiers olisi tutkittava ja käyttää.

Citation: Jing L, Su L, Ring BZ (2014) Etninen tausta ja geneettinen vaihtelu arviointi Cancer Risk: järjestelmällinen katsaus. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10,1371 /journal.pone.0097522

Editor: Devin C. Koestler, University of Kansas Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 17 joulukuu 2013; Hyväksytty: 21 huhtikuu 2014; Julkaistu: 05 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Jing et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat tutkimuksen avustuksia Huazhong tiede ja teknologia (0124170068). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

ilmaantuvuus, esiintyvyys ja kuolleisuus moniin syöpiin eri etnisten kannat ovat usein hyvin erilaisia ​​[1] – [4]. Esimerkiksi Afrikkalainen Amerikan miehillä on korkeimpia esiintyvyys eturauhassyövän, kun taas Japani miehet elävät Japanissa on alhaisin esiintyvyys [5]. Vahvat etniset erot on havaittu myös rintasyövän riskiä; Latinalaisamerikkalainen ja intiaani naisilla on selvästi pienempi rintasyövän esiintyvyys verrattuna ei-latinalaisamerikkalainen naisten eurooppalaista syntyperää [6]. Syyt näihin erot ovat moninaiset, kuten luontaiset erot, eli geneettistä vaihtelua, ja ulkoisia eroja, jotka sisältävät dissimilarities sosiaaliseen, taloudelliseen ja maantieteellisillä alueilla. Näiden erojen ymmärtäminen syövän riskiä ja syitä näistä eroista on ratkaisevan tärkeää luoda tutkimukseen ja terveydenhuollon käytäntöjä, jotka voivat ulottua etnisten rajojen.

Geneettinen vaihtelu on tärkeä tekijä syövän riski; ja äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) useissa syövissä ovat selvitetty roolit monia yhteisiä riskin alleelien vaikuttavat taudin alttiuteen. BRCA1 ja BRCA2 ovat tunnettuja geenejä, joiden mutaatiot liittyvät rintasyövän riskiä, ​​sekä luettelo tunnetun riskin alleelien laajenevat nopeasti [7] – [10]. On yhä ilmeisempää, että etninen tausta voi olla tärkeä rooli päätettäessä, miten eri alleelit liittyvät syöpäriskiä [11], [12]. Lisäksi useat tutkimukset, joissa tutkitaan tekijöitä kohti syöpäalttiutta useiden etnisten ryhmien, kuten monikansallisen kohortti (MEC) tutkimus, ovat osoittaneet, että testatut ei-geneettiset tekijät eivät ole huomioitu kaikkia eroja syöpäalttiutta etnisten ryhmien [13 ]. Laajassa ennakoiva tutkimus paksusuolisyövän, yksi MEC tutkimuksessa todettiin, että etninen vaihtelua ilmaantuvuus paksusuolensyöpä ei täysin selittää eroilla esiintyvyyden testattujen ulkoisten riskitekijät: Japani amerikkalaiset molempia sukupuolia ja Afrikkalainen amerikkalaiset naiset pysyivät suurentunut syöpäriskiä suhteessa kuin eurooppalaista syntyperää huomioidaan erot testattujen ulkoisten riskitekijöiden [14]. Vastaavasti toinen MEC Tutkimuksessa havaittiin merkittäviä eroja yhdistyksen välillä tupakointi ja keuhkosyövän riskiä joukossa viisi etnisten ryhmien. Havainnot ei voitu selittää erot populaatioiden testatun riskitekijät, kuten ruokavalio, ammatti, ja sosioekonominen asema [15]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että selittämätön geneettiset tekijät voivat olla tärkeitä ymmärtämisen eroja syöpäriski etnisten ryhmien välillä.

Genetic vaihtelua etnisten ryhmien vaikutukset syöpäriskin useita tapoja: voi olla eri taajuuksilla riskin alleelin populaatioiden välillä, alleeli saattaa olla erilaisia ​​assosiaatioita riski eri väestöissä, ja alleeli voi olla yhteisvaikutuksia muiden geneettisten tai ympäristötekijöiden vaihtelevat populaatiot. HapMap projekti on tehnyt suuria edistysaskeleita selvittämiseen vaihteleva esiintyvyys alleelien etnisten ryhmien [16]. Kuitenkin tietoa muita tapoja, joilla eri etnisten ryhmien voi vaikuttaa syöpäalttiutta on huonommin systemaattisesti tutkittu. Vaikka monietninen seurantatutkimus on esimerkki siitä, miten tämä tutkimus voi tapahtua, ja yksittäiset tutkimukset korostavat ymmärrystä etnisten vaihtelua, on pakottava tarve perusteellisempaa selvityksiä vuorovaikutuksen genetiikan ja etnisen määritettäessä syöpäalttiutta.

Koska mahdollinen kliininen hyöty riskin alleelit potilaalle kerrostuminen pidetään yhä [17] – [19], tarve ymmärtää, miten nämä vaihtelut voivat differentiaalisesti vaikuttaa jäsenten erilaisten etnisten ryhmien kasvaa. Samanaikaisesti tarkka käännös kliinisten tutkimusten yhdestä etnisen ryhmän toiseen tulee entistä tärkeämmäksi kuin taloudellisten tekijöiden ajaa yhä enemmän kliinisiä tutkimuksia suoritetaan useita alueita tutkimuksissa globaalien tulosten tukena käytetään sovelluksissa sponsoroivan maassa [20], [21]. Tähän mennessä hyvin asutuilla tutkimukset tunnistamiseksi assosiaatioita geenivarianttien, ja validointi Näiden yhdistysten, on tehty pääasiassa populaatioissa Euroopan syntyperä; kuitenkin hyödyntämistä nämä havainnot muissa populaatioissa voi olla yksinkertaista. Tekemässä tutkimuksessa Ioannidis et al., Joka tutki julkaistun meta-analyysit geenin assosiaatiotutkimuksiin liittyy useita monimutkaisia ​​sairauksia (mukaan lukien neljä syöpätyyppeihin), jossa polymorfismi nähtiin olevan merkittäviä ainakin yhden etnisen ryhmän, havaittu vähäinen heterogeenisuus etnisten ryhmien suurin osa tutkituista loci [22]. Tässä tutkimuksessa, jossa keskityttiin validointitutkimuksissa ehdokas markkereita, mahdollisesti sisälsi monia aiheuttavia geneettisiä variantteja, ja ehdottaa, että perusbiologian säilyy yli etnisten rajojen. Kuitenkin monet ilmeinen eroja etnisten väestöjen miten alleelit liittyvät syöpäriski on tunnistettu (esimerkkejä, taulukko S2-S7). Tähän liittyvä tutkimus vuonna 2004 tutkimuksen Ioannidis et al. osoittivat, että kun loci tunnistaa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset useiden vaikeiden sairauksien arvioitiin enemmistön tutkittu loci eivät osoittaneet johdonmukaisuuden tauti yhdistyksen poikki etniseltä [23]. Tämä toinen tutkimus, jossa keskitytään GWAS ehdolla variantteja, todennäköisesti sisältää monia markkereita vasta kytkentäepätasapainossa kanssa aiheuttava muunnos. Samoin tutkimus useiden GWAS tunnistaa eturauhassyövän riskiä loci osoitti, että suurin osa arvioi loci ei replikoitua Japani väestöstä [24]. Tulokset näistä aiheen olettaa, että GWAS tunnistettu loci, verrattuna niihin tunnistettiin perhetutkimus (kuten BRCA1) tai kandidaattigeenifragmenttikloonien lähestymistavat, ovat vähemmän todennäköisesti tiukasti sidoksissa toimivaan loci, mikä suhteellisesti heikompi vahvuuksia -alueella. Lisäselvitystä roolia etnisen taustan vaikuttamatta yhdistys varianttien syöpäriskiä tarvitaan. Kuten syöpäriski profilointi tulee yhä yleisempiä, ja yhä useammat hoitopäätöksiä liittyvät -genotyypitystulosten esimerkiksi erlotinibi hoitoon keuhkosyöpäpotilaiden EGFR mutaatioita [25], tai setuksimabihoito paksusuolen potilaiden puuttuu KRAS mutaatioita [ ,,,0],26] selvittämiseen rooleja etniset erot ovat kliinisessä hoidossa syövän edellyttää parempaa suhteen ymmärtämiseksi etnisen ja ennakoivan markkereita.

Tässä esittelemme tutkimuksen ja järjestelmällinen analyysi yhdistyksen tutkimusten etnisen ryhmien ensisijainen tunnettu riski alleelit keuhkojen, vatsa, maksa, paksusuoli, rinta- ja eturauhassyöpää. Nämä syövät valittiin perustuen Ilmaantuvuus; keuhko-, vatsa-, maksa-, paksusuoli- ja rintasyöpää aiheuttavat eniten syöpään liittyvien kuolemien vuosittain molemmilla sukupuolilla, ja miehillä toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolleisuus on eturauhassyöpä [27]. Huomaamme, että suurin osa yhdistysten välillä geenivarianttien ja syövän vaara, että tutkituista ei vahvistanut uusia etninen väestö, johdonmukainen muiden tutkimuksia, jotka ovat tutkineet toistettavuus monimutkainen sairauden riskin variantteja. Koska esiintyvyys on alhainen riski alleelien joissakin populaatioissa voi johtaa tutkimuksia on riittämätöntä asutuilla vahvistaa yhdistysten havaittu merkittäviä toisessa väestön joitakin hajanaisia ​​yhdistysten etnisten ryhmien voi johtua yksinkertaisesti alhainen powered tutkimuksiin. Kuitenkin olemme huomanneet, että, vaikka monet tutkimukset eivät olleet riittävästi virtaa, matala alleelin esiintymistiheys ei selittänyt kyvyttömyys lisääntyä merkittäviä havaintoja etnisten ryhmien välillä. Sen sijaan osoitamme, että erot kytkentäepätasapainossa näyttävät liittyvän eroihin kerroinsuhde (OR) etnisten ryhmien välillä. Huolimatta harvoin validointi merkitseviä, huomaamme, että vaihtelua kertoimet suhdeluvut tutkituissa varianttien etnisten ryhmien eivät yleensä ole merkittäviä. Tämä viittaa siihen, että perus biologinen rooli, tai ainakin niiden yhdistys, geneettisten varianttien ovat pääpiirteissään yhdenmukaisia ​​kaikkialla etnisten rajojen, mutta kaikkein hyvin tutkittu riski lokusten voidaan huonosti liittyy todennäköisesti toimivaan loci monissa populaatioissa. Siksi suurta huomiota on kiinnitettävä, kun yritetään kääntää syöpäriskin yhdistysten etnisten ryhmien välillä. Tunnistaminen tiukemmin sidoksissa riski markkereita on tärkeää, samoin kuin validointi sisällä etnisen ryhmän kyseessä ymmärtämiseksi mahdollista roolia etnisen taustan vaikuttamatta syöpäalttiutta ja mahdollistavat asianmukaisen käytön mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä havainnot etnisten ryhmien välillä.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategia

systemaattisesti etsitään PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) ja Web of Science elektronisten tietokantojen (http : //apps.webofknowledge.com) meta-analyysejä on julkaistu ennen joulukuuta 2013 mennessä, että ilmoitetaan yhdistyksen välillä alleelien ja syöpäriski sisällä etnisten ryhmien kuudessa syöpätyypeissä: keuhko-, vatsa-, maksa-, paksusuoli-, rinta- ja eturauhassyövän. Olemme myös etsineet SNP käyttää tällä hetkellä suuret suosittu genomin profilointipalvelut riskin kerrostuminen kuudesta syöpien, mukaan lukien 23 Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (https://www.navigenics.com /), ja United Gene (https://www.ugi.hk/), näiden alleelien me laajensi haku mitään tutkimusta (ei rajoitu meta-analyysi), joka toimitti tiedot etnisen taustan. Tämä oli varmistaa, että vaihtelut jo käytetty kaupallisissa määrityksissä olivat tässä tutkimuksessa; mutta kirjaa löytyy näitä hakuja olivat kaikki tunnistetaan hakujen avoin kaikille variantteja. Kun useita raportteja olivat käytettävissä yhden tutkimuksen, vain viimeisin raportti oli mukana.

Sisällyttämiskriteerit

osallisuuden, tutkimusten on täyttänyt kaikki seuraavat kriteerit: (1) sisältyvät tiedot vähintään kahden etnisen ryhmän; (2) oli meta-analyysit tapausverrokkitutkimuksista tai kohorttitutkimukset joka oli alkuperäinen data kvantitatiivisen arvioinnin suhteen yhden geenin tai SNP ja riski yksi kuudesta määritetyn syöpä; (3) Tulokset ilmaistiin kertoimet suhde; ja (4), jossa on 95%: n luottamusväli (CI) OR. Lisäksi variantit sisältyvät kaupallisessa henkilökohtainen genomiikan määrityksissä tarjoama 23 Me, Navigenics, ja United Gene riskin arvioimiseksi kuudesta syöpiä käytettiin hakuehtoja, vaatimus Tutkimuksen ollessa meta-analyysi ei käytetty näihin variantteja.

poisjättökriteerit

seuraavat hylkäämiskriteerejä käytettiin: (1) tapauksessa vain tutkimuksia, tapausselostukset, pääkirjoitukset ja tiivistelmät; (2) tutkimukset, jotka puuttuivat tapaus ja ohjaus numeroita tai OR; ja (3) tutkii raportointi johtaa vain vain yhden etnisen ryhmän. Ei kielellä tai julkaisupäivämäärä rajoituksia otettiin käyttöön.

Tilastollinen analyysi

Tiedot sisältyvät kaikki paperit oli taulukoitu (taulukot S1-S7). Kun tietoja useiden geneettisten mallien esitetään, että malli, jonka suurin väestö on ollut huomattava yhdistyksen välillä alleeli ja riskien valittiin lisäanalyysiä varten. Jos mitään merkittävää yhdistyksen ollut sitten mallin kanssa suurin koko väestöstä valittiin. Vuonna taulukoida kaikki pareittain vertailuissa etnisten ryhmien välillä kullekin SNP, etninen ryhmä, jolla on suurin väestö antaa merkittävä tulos valittiin vertailupopulaatioon. Kun merkitystä ei löytynyt mistään etiikan ryhmän suurin väestö käytettiin vertailukohtana. Sillä alleelit jossa yksi etninen ryhmä osoitti merkittävää yhteyttä syövän esiintymistä ja toinen ryhmä ei, teho-analyysi suoritettiin ei-merkittävät tutkimukset käyttäen Genetic Virta Laskin [28], joka perustuu syövän esiintyvyys asianomaisissa etnisten ryhmien, tapausten määrä ja valvonnan, ja arviolta suhteellisen riskin. Esiintyvyys oli peräisin Maailman terveysjärjestön tilastojen (https://globocan.iarc.fr/)[29]. Suhteellinen riski arvioitiin käyttämällä Teholaskin käyttäen tunnettua esiintyvyyttä ja annetaan ristitulosuhteen alustavana lähentää suhteellisen riskin. Tätä tutkimusta varten ”no virtansa” on voima suurempi tai yhtä suuri kuin 80%. Arvioida heterogeenisuus etnisten ryhmien yhdistysten jos vaarana on Breslowin päivän testi Tarone n säätö [30] käytettiin, kuten se on toteutettu R metafor paketti [31]. Loci jätettiin jos epätäydellinen tapaus ja ohjaus numerot kunkin etnisen ryhmän ei raportoitu. Parittainen kytkentäepätasapainossa mitattiin käyttäen Haploview 4.2 ohjelmistoa [32]. Kaikki r

2 arvot SNP parien kanssa arvioi varianttia alueen 50 kiloemäksen kummallakin puolella locus kiinnostava arvioitiin yksisuuntaisella permutaatio testi perustuu Monte-Carlo resampling (Toistoja = 10000) vertailla LD kuviot etnisten ryhmien, kuten se on toteutettu R kolikon paketti [33]. Vain SNP joka oli vähintään 20 SNP paria saatavilla LD analyysiä tällä alueella arvioitiin. Välinen sopimus kertoimet suhdeluvut verrattiin z testi ero kertoimet suhdeluvut vain kertoimet suhdeluvut jossa yhdistys tutkimus oli merkittävä tai olivat vähintään 80% virtaa validoida merkittävä havainto on vertailupopulaation arvioitiin. Sekamallia kanssa SNP kuin ryhmittymän muuttuja ja syöpätyypin kuin satunnainen vaikutus käytettiin arvioitaessa merkitystä yhdistyksen sopimuksen LD etnisten ryhmien merkitystä eron OR. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon tontteja ja Egger n testausalusta [34]. Tulokset katsottiin merkittävä p-arvot (kaksi tailed) vähemmän kuin 0,05.

Tulokset

Genetic Variant Selection

etsitään tutkimuksissa verrattiin yhdistys syöpäriskiä kanssa alleelivaihtelujen rinta-, paksusuoli-, keuhko-, maksa-, maha- ja eturauhassyövän eri etnisten ryhmien. Tämä analyysi oli avoin geneettistä variantti vaikuttavat kuusi syöpätyyppeihin mutta erityisesti myös SNP käyttää tällä hetkellä suuret suosittu genomin profilointi palveluja riskin kerrostuminen kuudesta syöpiä. Perustuen tähän strategiaan, 68 julkaisut tapasimme kriteereillä tarkempaa analysointia (kuvio 1A). Saimme tietoja 96 arvioitiin assosiaatioita syövän riskiä ja geneettisiä variantteja poikki kuusi syöpiin (82 ainutlaatuinen vaihtoehtoja) (taulukot S1) näistä papereita. Kaikkiaan 50 loci liittyivät rintasyöpään, muut SNP: jakautuivat: paksusuoli: 23 SNP: iden, maksan: 8 SNP: iden, mahalaukun: 4-SNP: iden, keuhko: 6-SNP: iden ja eturauhasen 5 SNP:. Esi-alleeli taajuus esi alleelin on koottu (katso Methods, taulukko S1). Tutkimus prosessi on esitetty kuvassa 1B. Arvio mahdollisista julkaisun bias varten mukana tutkimukset (käyttäen suppilon tontteja ja Egger n testausalusta) ei osoittanut mitään merkittävää harhaa kaikkien syöpien paitsi rinta (kuva S3). Kun arvioidaan kunkin etnisen ryhmän, ei bias havaittiin mukana rintasyöpätutkimuksissa myöskään.

B) Yhdistykset välillä markkereita ja syöpäriskiä verrattiin etnisten ryhmien välillä. Niistä 86 SNP arvioitu tässä tutkimuksessa 123 pairwise vertailuja assosiaatiotulosten etnisten ryhmien välillä tehtiin. Yhdistyksen tulokset arvioitiin sen määrittämiseksi, jos jokainen etninen ryhmä riittävän asutuilla löytää merkittäviä tuloksia todettu muissa ryhmissä. Jos eroja havaittiin ryhmien välillä, kytkentäepätasapaino- analyysi. Breslowin päivän testi heterogeenisyys Tarone n oikaisu käytettiin kaikissa tutkimuksissa riittävät tiedot. * Molemmilla ryhmillä oli merkittäviä tuloksia, mutta vastakkaisenmerkkisinä.

Assosiaatio syöpäriski Etniset ryhmät

merkityksen arvioimiseksi geneettisen maksujen etnisten ryhmien arvioinnissa syöpäriskin me selvitti OR: n pääasiassa populaatioiden Euroopan, Aasian ja Afrikkalainen laskeutuminen. Voit vähentää heterogeenisyys sisällä Pohjois-Amerikan tutkimuksissa (joissa ihmisiä saattaa olla erilaisia ​​syntyperä), jos etninen tausta ei mainittu sitten osallistujia ei oleteta olevan eurooppalaista perintöä. Ristitulosuhde arvot ja määrä tutkimuksia, tapausten määrä ja säätimet kunkin mallin, ja tyyppi geneettisen testattavien kerättiin (taulukot S2-S7). Selventää mahdollisia syitä eroavaisuuksia OR havaittu eri etnisten ryhmien välillä, laskimme voima kaikkien tutkimusten kussakin etninen ryhmä, joka antoi ei-merkittäviä tuloksia jos toinen etninen ryhmä oli merkitsevä yhteys saman alleelin samassa tutkimuksessa. Tulokset on esitetty taulukossa 1 kaikilla pareittain vertailuissa etnisten ryhmien välillä kussakin SNP; käytettävissä olevat tiedot 82 ainutlaatuinen variantit arvioida tässä analyysissä sallittu 123 pairwise vertailuja. Erimielisyys väestön läsnäolosta merkittävän yhdistyksen johtuu mahdollisesti ei-merkitsevä tutkimus on alitehoinen. Todellakin, sisällä 80 vertailuja eri etnisten ryhmien välillä, joissa merkittävä yhdistys löytyi ainakin yksi väestöstä, 39 vertailuja (49%) oli alimitoitettu validoida merkittävän tuloksen. Kuitenkin 41 väliset vertailut etnisten ryhmien, jotka riittävästi virtaa validoimiseksi merkittävä tulos, vain 12% (5/41) alleelin yhdistysten monistaa, 85% vertailuja hyvin toimiva tutkimukset (35/41) ei osoittanut merkitystä yhdistys validoinnissa väestöstä. Tulokset olivat samankaltaisia ​​kaikissa tutkittu syövistä ja etnisten ryhmien välillä. Yleensä yhdistys geenipaikkojen syöpäriskiä yleensä eivät monista eri etnisten ryhmien

heterogeenisyys Assosiaatio Cancer Tapahtuma etnisten ryhmien

Vaikka suurin osa yhdistysten välisen geneettisiä variantteja ja syövän vaara, että arvioitu tässä tutkimuksessa eivät monista eri etnisten ryhmien välillä, tämä ei osoita, ettei yhdenmukaisuus yhdistyksen näiden varianttien poikki etnisten ryhmien. Itse asiassa tutkimus kertoimet suhdeluvut ja luottamusvälit tutkituissa loci viittaa siihen, että vaikutus syöpään liittyvän riskin tutkittu alleelien saattaa usein olla yhdenmukainen etnisten rajojen (Fig. 2, keuhko-, maha-, maksa- ja eturauhassyövän; Fig . S1, rintasyöpä Fig. S2, peräsuolen syöpä). Vaikka huomattavaa vaihtelua ilmenee kesken etnisten ryhmien, suunta yhdistys usein säilynyt. Jotta tiukemmin arvioida tätä, erot kertoimet suhde etnisten ryhmien arvioitiin käyttäen Breslowin päivän testi Tarone n säätö [30] sen määrittämiseksi, oliko merkittävä heterogeenisuus etnisten ryhmien. Breslowin päivän testi arvioi homogeenisuus ristitulosuhteen poikki virhematriiseja ja on noin chi-neliön jakauman. Loci jätettiin jos epätäydellinen tapaus ja ohjaus numerot kunkin etnisen ryhmän ei raportoitu. Vain pieni osa loci osoitti merkittävää heterogeenisyyttä etnisten ryhmien (25%, 15/60 SNP, taulukko 2). Siinä oli joitakin eroja syöpätyyppejä, jossa kaksi neljästä testattu loci mahasyövän osoittaa merkittävää heterogeenisyyttä, mutta DNA-kohtien lukumäärä on liian pieni tilastollisesti määrittää, onko mielekästä ero heterogeenisyys eri syöpiä. Ilman mahasyöpä, loci näytteille merkittävä heterogeenisyys olivat vähemmistönä, vaihtelee 8% (paksusuolen syöpä) 40% (eturauhassyöpä). Jos analyysi on rajoitettu vain sisältää tietoja väestön joissa merkittävä tulos havaittiin tai tutkimus oli hyvin virtaa, samanlaisia ​​tuloksia havaitaan 67% (28/42) DNA-kohtien osoittaa ei-merkitsevä heterogeenisuus etnisten ryhmien (data ei esitetty). Koska löydöt merkittävää riskiä yhdistysten pienissä populaatioissa saattaa vääristää tulosta, analyysi suoritettiin myös ilman löytö populaatiot, joiden määrä yhteensä osallistujat olivat alle 10

persentiilin Tämän koko tutkimuksen (N 548). Tuloksia ei merkittävästi muuttunut, viisi SNP vaikutti ja DNA-kohtien lukumäärä osoittaa merkittävää heterogeenisyyttä oli 26%. Siksi tämä toimenpide, yhdistys syöpäriskiä on pitkälti yhdenmukainen etnisten rajojen; toteaminen yhdistyksen riskien yhdessä väestön ennustaa suuntaan, että riski yhdistyksen toisessa etninen ryhmä. Kuten tuloksemme taulukossa 1 osoittavat, tämä ei tarkoita, että pitäisi odottaa merkittävää yhteyttä yhteen etnisen ryhmän johtavan merkittävä tulos toisen etnisen ryhmän.

tuloksia maksan, mahan, keuhkojen ja eturauhasen syöpä on esitetty. OR: t Euroopan populaatiot näkyvät mustina, Aasian punaisella, Afrikkalainen vihreä, ja muiden ryhmien sinisellä. Vaikka huomattavasti heterogeenisuus on ilmeistä, yhdessä riski merkkiaine yhdessä etninen ryhmä näyttää ennustaa suuntaan yhdistyksen muiden etnisten ryhmien, kuten tukee testi heterogeenisyys. Samanlaisia ​​tontteja rinta- ja paksusuolen syövän esitetään kuvassa S1 ja S2 vastaavasti.

kytkentäepätasapaino- Analysis

sivustojen vaihtelua eri mieltä etnisten ryhmien (kuten on määritelty merkittävät tulokset ennustavat lisääntynyt tai vähentynyt riski saman alleelin tai merkittäviä tuloksia yhdessä ryhmässä, mutta ei-merkitsevä vielä powered analyysin toisessa ryhmässä), kytkentäepätasapaino- (LD) analyysi suoritettiin. LD kuviot etnisten ryhmien sisällä alueella 50 kiloemäksen kummallakin puolella locus kiinnostava verrattiin. Tarkasteltaessa tapausta, joka oli vähintään 20 SNP paria käytettävissä LD analyysi tällä alueella, 62% DNA-kohtien osoittivat merkittäviä eroja r

2 SNP verrattuna testatun variantin eri etnisten ryhmien välillä ja 23% DNA-kohtien osoittivat merkittävää erimielisyyttä etnisten ryhmien väliset riskisuhde, joka arvioidaan az testi ero kertoimet suhteet (taulukko 3). Lineaarinen sekoitettu malli sopimuksen näiden testien osoittivat merkittävää yhteyttä (p = 0,013). Tämä tulos viittaa siihen, että sopimus tai eri etnisten ryhmien liittyy vertaileva vaihtelua ympäröivään genomin rakenne. Tämä heijastaa todennäköisesti että konservoituneita alueiden välinen yhteys testataan merkki ja todellinen riski alleeli pysyy kireänä.

Keskustelu

Tuloksemme osoittavat, että etninen tausta yleensä tärkeä rooli vaikuttaa assosiaatio oletetun riskin markkeri ja syöpäriskiä. Eräässä tutkimuksessa tutkimuksissa käsittää 96 riski: variantti yhdistysten (82 ainutlaatuinen alleelit) kuudessa syövissä arvioitaessa yhdistyksen välillä syöpäalttiutta ja alleelivaihtelujen, huomasimme, että merkittävä tuloksen jossakin etnisen ryhmän ollut yleensä ole toistettavissa muissa etnisyydet hyvin powered opinnot. Tämä on sopusoinnussa muista tutkimuksista [23], [24], [35], vaikka tämä on ensimmäinen suuri tarkastelu keskitytään syöpäriskiin yhdistyksiä. Olipa kliinisissä tutkimuksissa on odotettavissa vahvistaa on ollut kiinnostuksen kohteena myöhään [36], ja on olemassa monia syitä, miksi tulos voi epäonnistua jäljitellä. Yksi hypoteesi me aluksi viihdyttivät oli riittämätön asianumeroille harvinaisia ​​alleelien voisi selittää suurimman osan erilaisia ​​tuloksia. Kuitenkin tätä olettamusta ei tueta, rajoittamalla analyysi hyvin toimiva tutkimukset edelleen näin, että suurin osa yhdistysten välillä varianttien ja syövän riskiä ei jäljitellä eri etnisten ryhmien. Kuitenkin nähtiin myös, että useimmat loci näytteillä yhdenmukaisuutta niiden yhdessä riski, useimmat loci ei ollut tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys OR: n kesken tutkittu etnisten ryhmien. Nämä tulokset eivät ole ristiriitaisia, mutta ero on tärkeä ymmärtää monimutkaisia ​​tapoja että etninen vaihtelu voi vaikuttaa kliinisissä tutkimuksissa. Testin heterogeenisuus viittaa siihen, että perus biologinen vaikutus sivuston geneettisen vaihtelun voidaan usein jakaa kaikkialla etnisten rajojen. Toisaalta, tehon analyysit viittaavat siihen, että tästä huolimatta oletettavasti yhteinen biologia, toistoon tuloksena todettu yksi etninen ryhmä voi olla vaikea saavuttaa toisessa ryhmässä. Näin ollen, vaikka perus biologinen vaikutus voidaan säilytetty, testatut alleelien osallistumisen syöpäriski näytä kuuluvan tekijöihin luonnostaan ​​selvä etnisten ryhmien välillä. Nämä tekijät ovat todennäköisesti hämmentää pyrkimyksiä kääntää hyödyllisyyttä merkki yhdestä etninen ryhmä toiseen, ellei riittävällä tavalla.

syy eri yhdistyksen merkkiaine etnisten ryhmien voisi johtua joko riskin alleelit ollessa liittyy todellinen aiheuttaja alleelin kanssa erilaisia ​​vahvuuksia ryhmien välillä, alleelin toimivat eri tavoin eri puolilla etnisten rajojen miten se vaikuttaa syövän riskiä tai erilaiset vuorovaikutukset Riskimuodon ympäristö- tai muita geneettisiä elementtejä, jotka vaihtelevat populaatiot. Me esittää todisteita, että geneettisen kytkennän näyttää olevan vahva tekijä selittää erilaiset yhdistyksen välillä markkeri ja riski monille testattujen alleeleja, sopusoinnussa havaintojen muissa tutkimuksissa [23]. Tämä ei tarkoita, että ympäristö- ja korkeamman tason geneettinen vuorovaikutukset eivät edistä etnisten ryhmien monimuotoisuus. Nämä tulokset eivät viittaa siihen, että kun yritetään kääntää geneettistä assosiaatiotulosten yhdestä etninen ryhmä toiseen, validointi sisällä kaikkien etnisten ryhmien kiinnostava on erittäin tärkeää ja pyrkimyksiä kartoittaa syy geenipaikkojen ja tai läheisesti sidoksissa loci paranee säilyttäminen yli etnisten rajojen.

tässä raportoidut tulokset viittaavat siihen, että sidos yleisesti käytetty tai tutkittu syövän riskit markkereita on määritelty riski lokuksen usein huonosti liittyy todellista riskiä alleelit. Käyttämällä tätä geneettistä diversiteettiä populaatioiden voi siten tarkempia kartoitus näiden todellista riskiä alleelit. Koska LD rakenne on osoitettu vaihtelevan etnisten ryhmien tutkimuksissa arvioidaan useita etnisiä ryhmiä voi suuresti tukea tällaisessa toiminnassa [37]. Alleelivariaatiota korkean LD tunnistettavasti liittyy riski on tutkittu populaatio toimii ehdokkaiden mahdollisten riskien alleelien arvioitavat indeksissä etnisen ryhmän ja vielä testaamattomia populaatiot. Esimerkiksi hienoksi kartoitus Aasian, Euroopan ja Afrikkalainen-amerikkalaiset on FGFR2 liittyvä alleeli rintasyövässä johtanut paremmin määritellä riskin alueella [38]. Tässä suhteessa nostolaite eroja etnisten populaatiot voivat olla käyttökelpoisia nimeämisestä SNP jotka on tiiviimmät todellisen toiminnallisen SNP. Siksi SNP korkea LD testatut riskin markkeri etninen ryhmä, jolla on merkittävää yhteyttä, mutta väljemmin sidoksissa ryhmässä ei-merkitsevä yhteys voi ilmoittaa alueilla, joilla toimivaan SNP asuu. Esimerkiksi kuviossa 3 osoitamme esimerkkejä rintasyövän (Fig. 3A) ja paksusuolen (Fig. 3B) syöpiä. Kussakin tapauksessa SNP kanssa yhtenäisempi yhdessä syövän yli etnisten rajojen havaittiin alueilla lähellä alkuperäistä testattu markkereita. Jatkuva hieno kartoitus variantteja, ja lisääntynyt ilmoittamalla kaikista tulokset GWAS (ei vain markkereita, jotka täyttävät korjattu merkitys tasoja tarvitaan tunnistamisessa uusien merkkiaineiden) suuresti nopeuttaa kyky käyttää tällaisia ​​tietoja tunnistamaan riski merkkiaineiden kääntää ympäri etnisten rajojen.

musta kolmiot edustavat SNP, joka osoitti merkittävää yhteyttä riski yhdessä väestön ja ei-merkitsevä yhteys eri etnistä ryhmää. Gray kolmiot ovat SNP jotka ovat tiiviisti sidoksissa tähän merkkigeeninä väestöstä merkittävä yhdistyksen mutta väljemmin sidoksissa ei-merkitsevä väestöstä. Valkoinen kolmiot ovat SNP hyvin lähellä tämän uuden ehdokkaan alueen, jonka mitatut yhdessä lopputulokseen.