Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

CagA solujen vuorovaikutuksia aktivoimalla ERK signalointireitin voi olla lähtökohta kehitettäessä mahasyövän. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida geenien ERK alavirran signaalireitteihin aktivoidaan CagA ovat alttiita geneettisiä markkereita mahasyövän.

Methods

tietojenkeruuvaiheessa, yhteensä 580 SNP sisällä + /-5 kbp 30 kandidaattigeenejä genotyypattiin tutkia yhdistyksen mahalaukun syövän riskiä Korean Multi-keskus Cancer Cohort (100 tapaus mahasyövän tapaus-verrokki sarjaa). Merkittävin SNP (raaka tai permutoituina

p

arvo 0,02) yksilöity löytö analyysissä arvioitiin uudelleen vuonna jatkovaiheessa käyttäen ehdoton logistista regressiomallia (400 mahasyövän tapaus-verrokki sarjaa). Yhdistetty analyyseissä pooled- ja meta-analyysi tehtiin yhteenveto kaikki tulokset.

Tulokset

24 SNP kahdeksassa geenejä (ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek ja Crk) liittyi merkittävästi mahalaukun syövän riski yksittäisten SNP analyysien tietojenkeruuvaiheessa (

p

0,05). Laajennusosassa analyysit, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ja C3G rs7853122 osoitti marginaalisesti merkitsevä geeni-annoksen vaikutukset mahasyövän. Johdonmukaisesti, lopullinen yhdistetty analyysi esitteli SNP kuin merkitsevästi yhteydessä mahalaukun syövän riski (OR = 1,56, [95% CI: 1,19-2,06], OR = 0,61, [95% CI: 0,43-0,87], OR = 0,59, [95 % CI: 0,54-0,76], tässä järjestyksessä).

Johtopäätökset

havainnot viittaavat siihen, että ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ja C3G rs7853122 ovat geneettisiä tekijöitä on mahasyövän.

Citation : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin A, Choi BY, et al. (2011) onkogeeninen CagA Edistää mahasyövän riski kautta aktivointi ERK signalointipolkujen: sisäkkäisen tapauskontrollitutkimuksessa. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10,1371 /journal.pone.0021155

Editor: Patrick Tan, Duke-National University of Singapore Graduate Medical School, Singapore

vastaanotettu: 22 heinäkuu 2010; Hyväksytty: 21 toukokuu 2011; Julkaistu: 16 kesäkuu 2011

Copyright: © 2011 Yang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusta Basic Science Research Program kautta National Research Foundation of Korea (NRF) rahoittama opetus-, tiede- ja teknologia [KRF-2007-313-E00175] ja [NRF-2009-0066258]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Helicobacter pylori (

H. pylori

) on todistettu syy mahasyövän [1]. Kuitenkin sen absoluuttinen vaikutus voi muuttaa yksilön herkkyys riskitekijöitä, kuten geneettisiä variantteja ja

H. pylori

virulenttia ominaisuudet [2], [3]. Sytotoksiini liittyvä antigeeni (CagA),

H. pylori

immunoprotein, on ratkaiseva tekijä yksilön herkkyys ja liittyy vakavia kliinisiä tuloksia myös mahasyövän [4], [5], [6]. Mahalaukun epiteelisolujen, CagA häiritsee erilaisia ​​signaalitransduktioreittejä, kuten Dock180-Rac1-WAVE-Arp2 /3, C3G-Rap1-BRAF-MEK, Sos1-HRAS-Raf1, ja Ras-Raf-MEK-ERK signalointi [3 ], [7], [8], [9]. Signaalit muutettuna CagA aiheuttaa solumuutoksia kuten apoptoosin lisääntymistä, ja solujen kuolleisuus, ja stimuloida mahasyövän [10], [11], [12].

joukossa useita loppupään reittejä aktivoidaan CagA, solunulkoisen signaalin -regulated kinaasi (ERK) cascade on keskeinen polku, koska se on tärkeä rooli mahasyövän. CagA solujen vuorovaikutus Src, SHP2, Crk, CrkL tai Grb2 liittyvät merkittävästi ERK aktivointi, ja muut erilaiset proteiinit osallistuvat CagA signalointi ovat läheisesti yhdistetty ERK signaalien kulkureiteillä [10], [11], [12], [13] . Proteiinit voidaan säädellä niiden isäntägeenejä; siksi, geenejä, jotka koodaavat proteiineja, jotka liittyvät CagA ja ERK signalointi prosessi voi olla tärkeää mahasyövän mutta harvat tutkimukset ovat keskittyneet näiden geneettisten polymorfismien.

CagA onkogeenisuustutkimuksessa voi olla lähtökohta kehitettäessä mahasyövän aktivoimalla ERK signaalireitin. Nämä signaali transductions näyttävät modifioida isännän geneettisiä variantteja. Niinpä hypoteesi, että geenit osallistuvat ERK alavirran signalointireittejä aktivoidaan CagA voivat olla alttiita geneettiset markkerit mahasyövän. Arvioida tämän hypoteesin, teimme monivaiheinen geneettinen yhdistys tutkimus, joka sisälsi 1) tietojenkeruuvaiheessa: ehdokas geeni analyysistä, jossa keskityttiin 30 geenejä, Crk, CrkL, Csk, Grb2, c-Met, NFATC4, PTPN11, SMS, SOS1 , Src, ERK, FAK, PLCγ, KRAS, sääntelyviranomaisten, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, Dock180, Rac1, RAP1, WAVE, Arp2, Arp3 ja C3G, mukana CagA ja ERK signaali transduktioreaktiotie, ja 2) jatkovaiheessa että tutkitaan merkittävimmät SNP tunnistettu löytö analyysissä.

Methods

Tutkimuskanta

Discovery vaihe.

löytö kandidaattigeenillä analyysi oli väestöpohjaisen sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa sisällä Korean Multi-Center Cancer kohortti (KMCC). Vuodesta 1993 vuoteen 2004 KMCC palvelukseen yhteensä 19688 osallistujaa neljästä kaupungeissa ja maaseudulla Koreassa. Kaikki osallistujat valmistunut yksityiskohtainen standardoituja kyselylomakkeet henkilökohtaisen haastattelun jälkeen lupaa. Veri- ja virtsanäytteet kerättiin myös. Kautta kirjaa yhteyksiä kansalliseen kuolintodistus, sairausvakuutuksen potilastiedot tietokantoja ja kansallisten syövän rekisterin, kaikki osallistujat olivat passiivisesti seurataan, ja uusien diagnosoitujen tapausten varmistettiin. Yksityiskohtaiset tiedot KMCC on kuvattu muualla [14]. Joulukuussa 2005, 249 mahasyövän tapaukset määritellään oman ICD 10th Revision (ICD-10, C16) tunnistettiin. Diagnosoitu ennen rekrytointia (n = 52), jossa ei ole verinäytteitä (n = 35), tai riittämätön DNA-tasolla alle 50 ng /ul (n = 62) jätettiin pois. Cancer-vapaa verrokit sovitettu iän (± 5 vuotta), sukupuoli, asuinalue, ja ilmoittautuminen vuosi. Lopuksi, 100 erilaista mahasyövän tapaukset ja verrokkeihin määriteltiin.

jatkotutkimuksessa.

1) joulukuussa 2008, 95 uutta mahasyövän tapausta lisäksi kysynyt KMCC. Nämä tapaukset ja 116 tapauksessa, jotka jätettiin vuonna löytö kohortti takia esiintyvyys tilaa tai riittämätön DNA pitoisuus sisällytettiin jatkovaiheessa (n = 211). Käyttämällä samaa sovituksen kuin tietojenkeruuvaiheessa, 211 valvonta valittiin. 2) Mahalaukun syöpätapausta saatiin kahdesta yliopistosairaaloiden Koreassa, jotka olivat Chungnam yliopistollisen sairaalan ja Hanyang University GURI sairaala. Vuodesta maaliskuun 2002 ja syyskuun 2006 kaikkiaan 490 mahasyövän potilasta vasta diagnosoitu sairaaloiden. Heidän epidemiologiset tiedot ja laskimoverta kerättiin aikaan diagnoosi tai ennen mahalaukun syöpä. Heistä 189 tapausta riittävästi DNA-näytteet ja tietoon perustuva suostumus otettiin myös laajennusosassa asetettu. Myös 189 lähiyhteisön verrokit sovitettu iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli päässä KMCC mukaan otetuista jälkeen 2000

Ethics lausunto

Tutkimus protokollia KMCC tutkimus, sairaala -pohjainen tutkimus ja nykyiset sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa hyväksyi institutionaalisten tarkastuslautakunta (IRB) Seoul National University Hospital ja National Cancer Center of Korea (H-0110-084-002 ja C-0603-161-170) ja jonka Institutional Review board of Hanyang yliopistollisen sairaalan (IRB no. 2003-4).

Gene ja SNP valinta

kautta kirjallisuuskatsauksen, me tunnistettavissa 30 kandidaattigeenejä jotka voivat olla mukana CagA signaalinvälitysreitin liittyy ERK alavirran signalointia suora vuorovaikutus CagA tai toissijainen kiintymyksen CagA geenisekvenssien [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. 30 kandidaattigeenit ovat seuraavat: v-Crk sarkoomaviruksen CT10 onkogeenin homologi (

CRK

); v-Crk sarkoomaviruksen CT10 onkogeenin homologi (linnun) kaltaisia ​​(

CRKL

); c-Src-tyrosiinikinaasin (

CSK

); kasvutekijän reseptorin sitoutunut proteiini 2 (

Grb2

); Met proto-onkogeenin (c-

MET

); tumatekijä aktivoitujen T-solujen sytoplasman, kalsineuriinin riippuva 4 (

NFATC4

); proteiinityrosiinifosfataasi, ei-reseptorin tyypin 11 (

PTPN11

); spermiiniä syntaasi (

SMS

); poika sevenless- homologin 1 (

SOS1

); v-Src sarkooma (Schmidt-Ruppin A-2) viruksen onkogeenin homologi (

SRC

); elk liittyvät tyrosiinikinaasin (

ERK

); polttoväli adheesiokinaasi 1 (

FAK

); fosfolipaasi C-gamma (

PLCγ

); v-Ki-ras2 Kirsten rat sarkooma viruksen onkogeenin homologi (

KRAS

); neuroblastooma RAS virus (v-ras) onkogeeni homologin (

kansallisten sääntelyviranomaisten

); v-raf hiiren sarkooma viruksen onkogeenin homologi B1 (

BRAF

); v-raf-1 hiiren leukemia virus onkogeeni homologin 1 (

RAF1

); -mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin kinaasi 1 (

MAP2K1

); -mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin kinaasi 3 (

MAP2K3

); -mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin kinaasin 4 (

MAP2K4

); -mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin kinaasin 5 (

MAP2K5

); -mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin kinaasi 6 (

MAP2K6

); sykliiniriippuvaisen kinaasiestäjän 1A (

p21

); dedicator of sytokineesin 1 (

Dock180

); ras liittyvät C3 botuliinitoksiinia alustan 1 (

Rac1

); RAP1A jäsen RAS onkogeeni perhe (

RAP1

); OLI proteiini perhe, jäsen 1 (

WAVE

); ARP2 aktiini liittyvä proteiini 2 homologi (

Arp2

); ARP3 aktiini-liittyvä proteiini 3 homologi (

Arp3

); Rap guaniininukleotidiä vaihto tekijä (GEF) 1 (

C3G

).

genotyypin

Discovery vaihe.

Genotyping suoritettiin käyttäen genominlaajuisten ihmisen SNP Array 5.0 standardin suositteleman protokollan valmistajan ohjeiden [15]. Ennen genotyypin, pitoisuuksia genomista DNA: ta kaikkien tutkittavien mitattiin käyttämällä spektrofotometriä (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Kunkin määritettiin, 250 ng genomista DNA: ta pilkottiin restriktioentsyymillä (NSP I tai Sty I). Vaikka olemme seulotaan yhteensä 580 SNP on +/- 5 kbp 30 kohdegeenin paikkakunnalla, 103 polymorfismit jätettiin pois johtuen SNP puhelu on alle 95% tai HWE pienempi kuin 0,0001. Koska genominlaajuisia ihmisen SNP Array 5.0 valmistettiin perustuu valkoihoinen väestö, 115 SNP ei täytä MAF 0,05 aasialaisilla ja myös ulkopuolelle. Lisäksi 20 tapausta ja 14 kontrollit ulkopuolelle riittämättömän genomista DNA ( 250 ng), sukupuoli discordance tai huono genotyypitys ( 90%). Lopuksi 362 SNP 30 geenejä (genotyypitys osuus 99,5%) oli genotyyppi on 81 tapausta ja 85 valvontaa. Klusterin kuvia signaalin intensiteettiä tarkistettiin kaikkien SNP.

jatkotutkimuksessa.

Seven SNP raaka tai permutoituina

p

arvo 0,02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) tunnistettu löytö analyysi genotyypitettiin käyttäen Illumina VeraCode GoldenGate määritys, jossa BeadXpress mukaisesti valmistajan protokollan (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Luotettavuuden varmistamiseksi kahden genotyypitysmenetelmiä, 135 näytettä (59 tapauksessa ja 76 tarkastukset) genotyypattiin kahdesti sekä genominlaajuisia ihmisen SNP Array 5.0 ja Illumina VeraCode GoldenGate Pitoisuus, ja viskositeettiluku oli 98,2%. Niistä 7 SNP, rs9418677 jätettiin vuoksi SNP puhelutaajuuden 95%. Kaksi tapausta ja 40 ohjaa alhainen DNA saatavuus (n = 15) tai genotyypitys puhelutaajuuden 90% (n = 27) oli myös jätetty analyysissä. Lopuksi, kuusi SNP viisi geeniä (genotyypitys osuus 99,1%) analysoitiin 398 tapauksissa ja 360 valvontaa jatkovaiheessa.

H. pylori

ja CagA havaitseminen

H. pylori

infektiotilanteesta ja CagA seropositiivisuus arvioitiin käyttämällä immunoblottimäärityksessä, helikobakteerin Blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Aasiassa, Singapore). Helikobakteerin Blot 2.1 ™ sarjat ovat raportoineet herkkyys on 99% sekä

H.pylori

ja CagA seropositiivisuutena ja spesifisyys 98%

H. pylori

ja 90%, CagA seropositiivisuus [17].

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolliryhmässä arvioitiin Fisherin testiä kanssa cut- off taso HWE 0,0001.

ensisijaisen skannauksen löytö asettaa yhdistys yksittäisten SNP ja mahalaukun syövän riski arvioitiin perustuu sekä raaka ja permutoituina

p

-arvot käyttämällä LRT 1 vapausasteen suuntaus (lisäaine) malli. Suuntaus Testi olettaa annos-vaste vaikutus yhä useamman variantin alleeleja. Permutoitu

p

-arvot arvioitiin 100000 permutaatio testeissä. Perustuen lisäaineen mallista, mahalaukun syövän riski laskettiin kertoimet suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli säätämisen riskitekijöitä, jotka tupakointi tila (joskus

vs.

Koskaan)

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen). Benjamini-Hochberg vääriä löytö määrä (BH-FDR) korjattu

p

-arvot kunkin SNP laskettiin välttää vääriä yhdessä vääriä positiivisia tuloksia [18].

jatkotutkimuksessa, merkittävin SNP raaka tai permutoituina

p

arvo 0,02 tunnistettu tietojenkeruuvaiheessa arvioitiin uudelleen. Perustuen lisäaineen mallista, mahalaukun syövän riski arvioitiin syrjäisimmät alueet ja 95% CI käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli säätämisen riskitekijöitä, jotka tupakointi tila (joskus

vs.

Koskaan),

H. pylori

infektio (positiivinen

vs.

negatiivinen) ja CagA seropositiivisuus (positiivinen

vs.

negatiivinen). Yhteenvetona tulokset löytö ja laajentaminen analyysit, data-yhdistämisen ja meta-analyysi tehtiin. Yhteenvedossa syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI laskettiin käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia ja heterogeenisuus arvioitiin Cochran Q tilastoista [19].

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS-ohjelmiston versiota 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina) ja Plink ohjelmistoversio 1.06 (https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Meta-analyysit tehtiin käyttäen STATA versio 10 (Stata, College Station, TX).

Tulokset

Taulukko 1 on yhteenveto perusominaisuuksia tutkimukseen osallistuneista kussakin vaiheessa. Mahasyövän tapaukset osoittivat huomattavasti korkeampia CagA seropositiivisuustaso (

p

= 0,03 tietojenkeruuvaiheessa,

p

= 0,09 ojennuksessa vaiheessa ja

p

= 0.02 joukossa yhteensä aiheita) .

H. pylori

infektio, VacA seropositiivisuutena ja tupakointi olivat korkeammat keskuudessa mahasyövän tapaukset (taulukko 1).

ensisijaisen skannauksen löytö asetettu, että 362 SNP valittu CagA liittyvien geenien signaalinvälitysreitin, 24 SNP kahdeksassa geenejä, ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek ja Crk, liittyivät merkittävästi mahalaukun syövän riskiä yhden SNP-analyysi (

p

0,01). Nämä SNP osoitti merkittäviä geeni-annoksen vaikutuksia lineaarisen trendin testi ja liittyi merkittävästi lisääntyneeseen mahalaukun syövän riski (OR = 2,83, [95% CI: 1,42-5,65] ERK rs5999749 TAI = 1,90, [95% CI : 1,18-3,05] for Dock180 rs9418677). Paitsi Dock180 rs9418677 ja Rap1 rs17028287, useimmat SNP alavirtaan CagA-Crk signalointi (Dock180, C3G, Rap1 ja Mek) liittyi merkittävästi pienempi riski mahasyövän (taulukko 2).

jatkovaiheessa, kaikki assosiaatioita valittujen SNP ja mahalaukun syövän riski oli suhteellisen heikkoja. ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ja C3G rs7853122 osoittivat merkittäviä geeni-annoksen vaikutuksen mahasyövän (OR = 1,40, [95% CI: 1,04-1,89]; OR = 0,65, [95% CI: 0,44-0,94]; OR = 0,61, [95% CI: ,46-+0,81], vastaavasti). Lopullisessa yhdistetty analyysi, joka sisälsi löytö ja laajentaminen analyysien riski arviot ERK rs5999749 liittyi merkittävästi mahasyövän sekä yhdistetyssä analyysissa ja meta-analyysi (OR = 1,57, [95% CI: 1,20-2,07]; TAI = 1,56, [95% CI: 1,19-2,06], tässä järjestyksessä). Lisäksi Dock180 rs4635002 ja C3G rs7853122 osoitti merkittävästi vähentynyt mahalaukun syövän riski molemmissa analyyseissä (OR = 0,60, [95% CI: +0,42-,84], OR = 0,61, [95% CI: ,43-+0,87] for Dock180 rs4635002 TAI = 0,59, [95% CI: 0,45-0,77], OR = 0,59, [95% CI: ,45-0,76] for C3G rs7853122). Ei ollut heterogeenisuus tutkimuksissa (Cochran Q test,

p

0,05) lukuunottamatta rs10901081 (

p

= 0,040) (taulukko 3).

keskustelu

meidän monivaiheisessa geneettinen analyysi, kolme SNP, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ja C3G rs7853122, osoitti vahvaa yhdistysten mahalaukun syöpä ja saattavat olla tärkeitä sääntelyn tekijöitä CagA duktioreaktiotiessä.

Extracellular signaali säädelty kinaasi (ERK), joka tunnetaan myös nimellä-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK), on tärkeä integrointi kohdassa useita solun signaaleja, joka säätelee eri onkogeeninen vasteita. ERK signaalireitin yhteydessä huomattavan määrän substraatteja, mukaan lukien proteiini kinaasien, fosfataasi, solun tukirangan komponentteja, apoptoosisäätelijät, ja useita muita signalointi liittyvien molekyylien [21]. CagA signalointi on yksi virtojen mukana ERK signaalin Cascade. Lukuisat tutkimukset ovat raportoineet, että CagA-positiivisia

H. pylori

voi aktivoida ERK mahalaukun epiteelisolujen edistää sopimatonta solutoiminnoille [11], [21], [22], [23]. Lisäksi vuorovaikutus CagA ja signaalitransduktion proteiineja edistää ERK signalointia yhdessä Ras, Mek ja NF-kB, asiakkuutta mahasyövän. Solun mekanismeja, ERK näyttää olevan osallisena monissa eri solun prosesseja. Siten isäntä geeni ERK proteiini voi olla tärkeämpää määritettäessä proteiinin ilmentymisen ja kapasiteettia. Tulokset Tämän tutkimuksen osoittavat, että ERK rs5999749 ensisijaisesti valittu SNP-analyysiä ja säilyttää vahva yhdessä mahasyövän lopullisessa yhdistetyn analyysit. Tämä tukee että sen geneettinen vaikutus voi olla ratkaiseva rooli mahasyövän sama kuin sen proteiinin aktiivisuutta taso solutasolla vaiheessa.

Dock180, synonyymi dedicator on sytokineesi 1, on 180 kDa proteiini alavirran yhdistämällä molekyyli of Crk ja ylös-säädin Rac1 [24]. Se muuttaa eri toimintoja, kuten solu leviää, solujen vaeltaminen, ja aktiinisytoskeletonver- järjestäminen aktivoimalla Rac1 [24], [25], [26], [27], [28]. Tämä proteiini on yksi Crk-loppupään proteiineja, jotka liittyvät kaskadi CagA ja Crk signaloinnin kautta Crk-Codk180-Elmo reitti [9]. Samoin C3G tunnetaan Rap guaniininukleotidiä vaihto tekijä (GEF) 1 (RAPGEF1) myös vuorovaikutuksessa Crk [29]. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että Crk-C3G-Rap1 signalointi voi aktivoida ERK Cascade ja apoptoosin, solujen kasvua, muuttoliike, tarttuvuus ja kuolleisuutta [30], [31], [32]. Ihmisen Karsinogeneesin C3G geeni näyttää ratkaiseva rooli itse. Muuttaminen C3G geneettisen aktiivisuuden kautta vahvistus tai metylaatio liittyy useita syöpiä, kuten keuhko-, maha ja gynekologiset syövät [33], [34]. Vaikka se ei ole aivan hyvin tiedossa, onko geneettinen variantit Dock180 ja C3G geeni liittyy mahasyövän, meidän tutkimus viittaa useita SNP näiden geenien, erityisesti rs4635002 ja rs7853122, liittyvät merkittävästi mahalaukun syövän riski, ja siten ne voivat olla alttiiseen geeni kehittämisessä mahasyövän.

perusteella esillä olevat tulokset ja tarkastelu solumekanismeja [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], CagA onkogeenisuustutkimuksessa aiheuttama aktivointi ERK signaalireitin voidaan infered (kuvio 1). CagA vuorovaikutus sitovia molekyylejä kuten Src, Crk, Grb2 ja SHP-2 stimuloi alavirran signaalit ERK Cascade liittyy poikkeava solun toimintoja johtaa mahasyövän. Tämän prosessin aikana geneettinen vaikutukset ERK, Dock180 ja C3G voi kriittisiä rooleja on sama kuin niiden proteiinien toimintaa. Nämä tulokset tukevat geneettisen ja solujen merkitys näiden molekyylien.

CagA vuorovaikutus voi stimuloida alavirran signaalit ERK Cascade liittyy poikkeava solun toimintoja johtaa mahasyövän. Tässä prosessissa, geneettinen vaikutukset ERK, Dock180 ja C3G kriittisiä rooleja vastaa niiden proteiinien toiminnan tason solutasolla vaiheessa.

geneettinen analyysi esitetään uskottavia todisteita geneettiseen variantit ERK signaalitransduktion polku aktivoituu CagA, mutta useita rajoituksia olisi huomattava. Ensinnäkin määrä koehenkilöistä oli riittämätön varmistamaan tilastollinen voima arvioida juuri yhdistyksen välillä valittujen SNP ja mahasyövän riskiä. Toiseksi, johtuen pienestä näytteen koosta ja puute sydämen mahasyöpäpotilaista (alle 5%), emme voineet käydä kerrostunut analyysin mukaan mahasyövän tyyppi, sydämen

vs.

Non-sydämen. Siksi tuloksia on tulkittava varoen.

Tämä tutkimus osoittaa, että geenit osallistuvat ERK signaalinvälitysreitin aktivoituu CagA muokata mahasyöpäriski. ERK, Dock180 ja C3G geenejä voi olla tärkeä rooli kehittämisessä mahasyövän. Replikointi tutkimukset muissa populaatioissa voimme valaista mahasyövässä patologisia mekanismeja. Edelleen biologisiin tutkimuksiin keskittynyt näihin geenejä voidaan selventää niiden roolit mahasyövän.