Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

CTLA-4 on yksi tärkein immunosuppressiivinen cotykines, joka kuuluu immunoglobuliini-superperheen, ja se ilmaistaan ​​pääasiassa aktivoidut T-solut. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että on olemassa CTLA4 60G /A ja CTLA4 -1661A /G-polymorfismi syövissä. Kuitenkin vaikutukset jäävät ristiriitaisia. Siksi teimme meta-analyysi tutkimaan yhdistyksen näiden polymorfismien ja syöpäriskiä.

Methods

Haimme PubMed ja Web of Science tietokannoissa, kunnes 24 lokakuu 2013 saada asiaa julkaistu opinnot. Yhdistettiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI) varten suhde CTLA4 geenipolymorfismien ja syöpäalttiutta laskettiin stata 11 ohjelmisto. Heterogeenisuustesteistä, herkkyysanalyyseja ja julkaisu bias arvioinnit suoritettiin myös meidän meta-analyysi.

Tulokset

yhteensä 22 artikkelia, joka käsittää 31 tapausverrokkitutkimukset koskevat CTLA-4 60G /A ja CTLA-4 -1661A /G polymorfismit olivat mukana meta-analyysissä. Yhdistetty Tulokset viittasivat CTLA-4 60G /A-polymorfismi merkitsevästi liittyy suurentunut ihosyövän riski (AA vs. GG: OR = 1,32, 95% CI = 1,09-1,59; AA vs. GA + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,07-1,48). CTLA-4 -1661 A /G-polymorfismi, tulokset osoittivat, että CTLA-4 -1661A /G-polymorfismi merkitsevästi liittyy suurentunut syöpäriski (GA vs. AA: OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,82; GA + GG vs. AA: OR = 1,35, 95% CI = 1,07-1,69; G vs. V: OR = 1,21, 95% CI = 1,01-1,47), erityisesti mahasyövän, rintasyövän, muiden syöpien ja aasialaisilla väestön alaryhmät.

Johtopäätös

meta-analyysi viittaa siihen, että CTLA-4 -1661A /G-polymorfismi on mahdollinen tekijä alttiutta syövän, erityisesti mahasyövän, rintasyövän ja muiden syöpiä, ja CTLA-4 60G /A-polymorfismi liittyy merkittävästi lisääntynyt ihosyövän riskiä. Vaikutus CTLA-4 -1661A /G-polymorfismin vaikutus syöpäalttiutta erityisesti olemassa aasialaiset ja väestöpohjainen aiheista.

Citation: Yan Q, Chen P, Lu A, Zhao P, Gu A (2013) yhdistys välillä CTLA-4 60G /A ja -1661A /G polymorfismit ja vaara Syövät: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (12): e83710. doi: 10,1371 /journal.pone.0083710

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 29 lokakuu 2013; Hyväksytty 13 marraskuuta 2013 Julkaistu: 23 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Yan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (Grant nro 81172694), Grant varten 135 Key Medical Project Jiangsun maakunnassa (nro XK201117), käytännössä innovaatio koulutusohjelman projekteja Jiangsu College opiskelijat (2012JSSPTTP1018), Jiangsu maakunnan Qinglan projekti (JX2161015124), hankkeen rahoittama Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (papD). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on merkittävä kuolinsyy useimmissa maissa, ja on arvioitu, että uusien tapausten määrä potilaita on yli 15 miljoonaa ensi vuosikymmenellä, luo merkittävää maailmanlaajuista kansanterveyden taakan [1] . Viime aikoina tutkijat ovat osoittaneet, että syöpä on on monimutkainen on monia tekijöitä, erityisesti välillä perinnöllinen ja ympäristötekijöiden [2]. Kuitenkin tarkka etiologia ja mekanismi syövän vieläkään ei ole selvästi selvitetty. Vuonna äskettäin vuosina on ollut velaarinen että geneettinen vaihtelu on tärkeä tekijä edistää kehittymistä ja etenemistä syövän, ja yhä useammat tutkimukset ovat keskittyneet välisestä vuorovaikutuksesta geneettiset tekijät ja syöpäalttiutta [3].

Sytotoksiset T-lymfosyyttiantigeeniä 4 (CTLA-4), joka on yksi keskeisimpiä immunosuppressiivinen cotykines, on co-estävää molekyyliä, joka kuuluu immunoglobuliini-superperheen, ja se ilmaistaan ​​pääasiassa aktivoidut T-solut [4]. Tämä molekyyli on homodimeerinen glykoproteiini reseptorin CTL: n ja CD28-homologi, vaikkakin CTLA-4 on homologiaa CD28: n kanssa, sillä on suurempi sitoutumisaffiniteetti CD80 /CD86-ligandeja kuin CD28, joka johtaa inhibitioon T-solujen proliferaatiota, aktivointia ja sytokiinituotannossa [5], [6]. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että hiirillä, joilta puuttuu CTLA-4-geenin syntyivät terve, mutta kuoli varhain aiheuttamien vakavien lymfoproliferatiivisten sairauksien ja autoimmuunisairauksien [7]. Kasvaimen CTLA-4 on säädelty T-solujen avulla TGF-β (tukahduttava sytokiiniä jota kasvainsolut), ja varhaisen vaiheen aikana kasvaimen, CTLA-4 voi nostaa T-solujen aktivaation raja-arvo, mikä vaimentaa antituumorivaikutuksen ja kasvattaa syöpäalttiutta [8]. CTLA-4-proteiinia koodaa CTLA-4-geenin, joka sijaitsee useita immuunijärjestelmän säätelygeenit alueen ihmisen kromosomin 2 (2q33-2q37). Yli 100 yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) on tunnistettu CLTA-4-geenin. Niistä CTLA-4-geenin polymorfismien, kaksi polymorfismit kuten CTLA4 60G /A (rs3087243) 3′-UTR, ja CTLA4 -1661A /G (rs4553808) in promoottorialueen laajasti tutkittu ja on raportoitu liittyvän alttiuteen tulehdussairaudet, autoimmuunisairaudet ja syöpiä [9], [10].

viime vuosina CTLA-4-geenin on ollut tutkimuskohteena tiedeyhteisössä, ja useat epidemiologiset tutkimukset eivät ole arvioitu mahdollista vuorovaikutusta CTLA-4-geenin polymorfismin ja syövän alttiuden, mukaan lukien rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä, keuhkosyöpä, gliooma ja niin edelleen. Kuitenkin tulokset eri tutkimukset ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi Hou et al. havaitsivat, että CTLA-4 -1661A /G liittyy merkittävästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski, mutta Hadinia et ai. raportoi, että mitään merkittävää assosioitunut CTLA-4 -1661A /G-polymorfismi ja peräsuolen syöpä [11], [12]. Siten yhdistyksen välillä CTLA-4-geenin polymorfismien ja syöpäalttiutta vaatii lisätutkimuksia. Siksi tässä asiakirjassa, teemme meta-analyysi aikaisempien raporttien tutkimaan yhdistys CTLA-4-geenin polymorfismi syöpään.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus kelpoisuuden ja pätevyyteen arviointi

suorittaa tietokonepohjainen kirjallisuudesta etsimään PubMed ja Web of Science tietokantojen avulla hakutermejä ”CTLA-4 tai sytotoksiset T-lymfosyyttiantigeeniä 4” ja ”polymorfismi” päivitetty saakka 24. lokakuuta 2013. Jotta saataisiin kaikista hyväksyttävistä julkaisut , siihen liittyvät viiteartikkelit tarkistettiin tunnistamaan muita mahdollisesti oikeutettuja julkaisuja. Tutkimuksissa ei vastaa tukikelpoisia kriteerit suljettiin pois meidän meta-analyysi.

Mukaanottokriteerit

Kaikki tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä, jos täyttivät seuraavat kriteerit: 1) artikkeleita CTLA4 60G /A (rs3087243) ja /tai CTLA4 -1661A /G (rs4553808) ja syövän riskiä; 2) käyttää ihmisen tapaus-verrokki suunnittelu; 3) sisällettävä riittävästi julkaistujen tietojen arvioimiseksi pariton suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (CI).

Data louhinta

mukaan sisällyttämällä edellä luetellut, tarvittavat tiedot kaikista hyväksyttävistä julkaisuja uutettiin kaksi tutkijaa (Yan ja Wang) itsenäisesti. Erimielisyys kaksi tutkijaa erotettiin keskustelu kunnes päästiin. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot uutettiin lukien: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisutiedot, alkuperämaa, genotyypitysmenetelmiä, etnisyyksien näytteen väestöstä, syöpä tyyppi, lähde kontrolliryhmän, kaikista tapauksista ja valvonta sekä numero tapausten ja säätimet CTLA-4-geenin polymorfismien.

Tilastolliset menetelmät

Ensinnäkin arvioitiin HWE tarkastukselle kussakin tutkimuksessa. Vahvuus yhdistyksen välillä variantin alleelin CTLA-4-geenin polymorfismien ja syövän riskiä arvioitiin syrjäisimpien alueiden kanssa 95%: n luottamusväli (CI). Tilastollinen merkitys pooliin OR laskettiin Z testi, P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä (P-arvot olivat kaksipuolinen). Analyysi välillä homotsygootti malli, heterotsygoottianalyysiin malli, hallitseva malli, väistyvä malli ja alleeliset malleja tehtiin myös arvioida syöpäriskiä. Alaryhmäanalyyseissa myös suoritti HWE, syöpä tyyppi (jos syöpä tyyppiä vain yksittäinen tutkimus yhdistettiin muihin syövän ryhmä), lähde valvonnan ja etnisyys. Tilastollinen heterogeenisuus pidettiin merkittävä, kun P on 0,05. Kun kyseessä on merkittävä heterogeenisyys, yhdistetyistä syrjäisimmät alueet analysoitiin käyttämällä satunnaisvaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) [13]. Jos merkityksettömyys (P 0,05) havaittiin, joka on kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haensze menetelmä) tulee käyttää [14]. Välinen tutkimuksessa varianssi I

2 (I

2 = 100% x (Q-df) /Q) käytettiin kvantitatiivisesti arvioida heterogeenisuus, ja prosenttiosuus I

2 käytettiin kuvaamaan laajentaa heterogeenisuuden, jossa I

2 25%, 25-75%, ja 75% edustaa alhainen, kohtalainen ja korkea epäjohdonmukaisuus, vastaavasti [15], [16]. Lisäksi herkkyys analyysit suoritettiin myös jättämällä kunkin tutkimuksen heijastamaan yksittäisten tietojen yhteenveto syrjäisimpien. Lopuksi julkaisu esijännitettä painotettuna Begg n suppilo juoni ja Egger ”lineaarinen regressio menetelmä, jolloin P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä [17]. Kaikki analyysit tehtiin ohjelmiston Stata (versio 11; Stata yhtiö, College Station, Texas, USA). Kaikki p-arvo oli kaksipuolisia ja P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Ominaisuudet sisältyi tutkimuksia

vuokaavio havainnollistaa pääsyytä tutkimuksille etsiminen ja valitsemalla (kuva 1), ja valittu tutkimus ominaisuudet olivat yhteenveto taulukossa 1. yhteensä 22 artikkelia, joka käsittää 31 tapausverrokkitutkimukset koskevat CTLA-4 60G /A (rs3087243) ja /tai CTLA-4 – 1661A /G (rs4553808) polymorfismit olivat mukana meta-analyysissä.

CTLA-4 60G /A (rs3087243) polymorfismi oli 17 artikkelia [18], [19] , [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [ ,,,0],32], [33], [34] täytti kriteereillä kanssa 5571 tapauksia ja 5567 tarkastukset, 1 artiklan (Cozar ym.) [20] tarjotaan 2 syöpien (munuaissyövän ja peräsuolen syöpä) in CTLA-4 60G /polymorfismi, siis jokainen syöpätyyppi näistä artikkeleista käsiteltiin erotettu tapauskontrollitutkimuksessa. Joten oli yhteensä 18 tapausverrokkitutkimukset mukana meidän meta-analyysi. Niistä 18 tutkimuksessa oli 11 tutkimukset väestöpohjaisten väestö, ja 7 tutkimuksiin sairaalan perustuva väestöstä. 18 tutkimuksiin osallistui 8 tutkimuksia aasialaiset ja 10 tutkimukset valkoihoisilla. Avustuskelpoisissa tutkimuksissa oli 3 tutkimuksia rintasyövän, 2 tutkimukset ihosyöpä, 2 tutkimukset keuhkosyöpään, 2 tutkimukset lymfooma, 2 tutkimukset luusyöpä, 1study of kateenkorvakasvain, 1 tutkimus munuaissyövän, 1 tutkimus useiden myelooma, 1 tutkimus pään ja kaulan alueen syöpä, 1 tutkimus mahalaukun syövän, 1 tutkimus paksusuolen syöpä ja 1 tutkimus suun syöpä. Jakaumat genotyyppien kontrolliryhmien 2 tutkimuksissa eivät olleet HWE [24], [25]. CTLA-4 -1661A /G (rs4553808) polymorfismi, 12 artikkelia [11], [12], [21], [25], [26], [29], [31], [32], [34] , [35], [36], [37], joka sisälsi 13 yksittäisen tapausverrokkitutkimukset kanssa 2455 tapauksia ja 2977 kontrolleja mukana meidän meta-analyysi. 8 tutkimusta suoritettiin Aasian väestön ja 5 tehtiin tutkimuksia valkoihoisilla. Niistä voivat tutkimuksissa oli 2 tutkimukset mahalaukun syövän, 2 tutkimuksia rintasyövän, 2 tutkimukset suun syöpä, 2 tutkimukset luusyöpä, 1 tutkimus keuhkosyöpään, 1 tutkimus peräsuolen syöpä, 1 tutkimus kohdunkaulan syöpä, 1study lymfooma ja 1study ruokatorven syöpään. Ohjaus lähteet olivat väestöpohjaiset 9 tutkimuksiin ja sairaala-pohjainen 4 tutkimuksiin. Jakaumat genotyyppien kontrolliryhmien 2 tutkimuksissa eivät olleet HWE [11], [12].

tärkeimmät tulokset meta-analyysin

tärkeimmät tulokset meta-analyysin noin CTLA-4-60G /A-polymorfismi on esitetty taulukossa 2. Ensinnäkin, teimme meta-analyysi CTLA-4 60G /A-polymorfismin vaikutus herkkyyden syöpien Yhteensä 18 tapaus-verrokki-tutkimuksissa (taulukko 2, kuvio 2) . Tulokset osoittivat merkittävää yhdistyksen välillä kaikissa viisi mallia (AA vs. GG: OR = 0,99, 95% CI = 0,78-1,24; GA vs. AA: OR = 1,03, 95% CI = 0,94-1,13; AA + AG vs. GG: OR = 1,01, 95% CI = +0,88-+1,15; AA vs. GA + GG: OR = 0,