Krooninen sairaus

tiivistelmä

esiintyvyys patologinen ituradan mutaatioiden kolorektaalisyövän on tutkittu laajasti, koska ituradan mutaatioita DNA mismatch korjaavien geenien

hMLH1

ja

hMSH2

koituu korkea paksusuolisyövän riskin. Koska otoskoko ja väestö aiempien tutkimusten ovat hyvin erilaisia ​​keskenään, päätelmät edelleen kiistanalainen. Tässä asiakirjassa, tietokannat kuten PubMed levitettiin etsiä aiheeseen liittyviä papereita. Tiedot tuotiin Kattava meta-analyysi V2, jota käytettiin arvioitaessa painotettua esiintyvyys

hMLH1

ja

hMSH2

patologisia mutaatioita ja vertailla eroja esiintyvyyden eri sukuhistorioita, etnisten ryhmien ja liittyvistä tekijöistä. Tutkimuksessa kerätään ja hyödynnetään tietoa 102 papereita. Amsterdamin-kriteerien positiivinen ryhmä, esiintyvyys patologisten ituradan mutaatioita

hMLH1

ja

hMSH2

geenit oli 28,55% (95% CI 26,04% -31,19%) ja 19,41% (95 % CI 15,88% -23,51%), vastaavasti, ja esiintyvyys ituradan mutaatioiden

hMLH1 Twitter /

hMSH2

oli 15,44% /10,02%, 20,43% /13,26% ja 15,43% /11,70 % Aasian, Amerikan monikulttuuriset ja Euroopan /Australian populaatiot, vastaavasti. Korvaushoito mutaatiot osuus suurin osa ituradan mutaatioista (

hMLH1

: 52.34%,

hMSH

2: 43,25%). Yhteenlaskettu esiintyvyys mutaatioiden

hMLH1

ja

hMSH2

Amsterdam-kriteereihin positiivinen, Amsterdam-kriteerien negatiivinen ja satunnaista kolorektaalisyövissä oli noin 45%, 25% ja 15%, vastaavasti, ja siellä ei ollut ilmeisiä eroja yleisyydessä ituradan mutaatioiden eri etnisissä ryhmissä.

Citation: Li D, Hu F, Wang F, Cui B, Dong X, Zhang W, et al. (2013) yleisyys patologinen Ituradan mutaatiot

hMLH1

ja

hMSH2

Geenit peräsuolen syövän. PLoS ONE 8 (3): e51240. doi: 10,1371 /journal.pone.0051240

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: Kesäkuu 27, 2011; Hyväksytty: 5. marraskuuta 2012 Julkaistu: 19 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (Grant numero 30671801), Harbin säätiö Palautettu Scholars (Grant numero 2005AFLXJ017) ja Health Bureau of Heilongjiangin maakunnassa (Grant numero 2005-103). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on merkittävä maailmanlaajuinen kansanterveysongelma [1], ja se on toiseksi suurin syy syövän kuolemaan kehittyneissä maissa. Kehitysmaissa CRC edustaa kuudes tai seitsemäs johtava syy syövän kuolema [2].

On arvioitu, että perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä (HNPCC) osuus jonnekin alle 1%: sta 13% [3] , [4] ja peräsuolen syöpiä, joiden ansiosta se on yleisin perinnöllinen CRC oireyhtymä [5], [6]. HNPCC on ominaista autosomaalinen hallitseva perintönä malli iällä peräsuolen syöpä, johon liittyy ylimääräisiä paksusuolen pahanlaatuisia kasvaimia, kuten kohdun limakalvon, urologiset ja ylemmän ruoansulatuskanavan syöpien [7]. Ei ole ominainen liittyvä fenotyyppi HNPCC, ja sen diagnoosi riippuu tunnustamisesta suvussa viittaavia hallitseva perintö [8].

HNPCC, joka tunnetaan myös nimellä Lynch oireyhtymä (LS), johtuu ituradan mutaation DNA-yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä (MMR) geenien [9], [10]. Normaali toiminta MMR Järjestelmä tunnistaa ja korjata emäsparin yhteensopimattomuuksia ja pienet nukleotidin (1-4 emäsparin) lisäys /poisto mutaatioita, joka on välttämätön ylläpitämiseksi genomisen vakauden [11].

On vähintään viiden ituradan mutaatioita DNA mismatch korjaus geenejä, jotka voivat aiheuttaa Lynch oireyhtymä, kuten

hMLH1

,

hMSH2

,

hMSH6

,

hPMS1

ja

hPMS2

[12] – [17]. Mutaatiot

hMLH1

ja

hMSH2

muodostavat enemmistön osalta Lynch oireyhtymä [18].

hMSH2

geeni, joka on komponentti DNA mismatch korjaukseen liittyvän reitin, oli ensimmäinen geeni tunnistettu liittyvän HNPCC. Se toimii ”tiedustelija”, joka tunnistaa ja sitoutuu suoraan paritonta DNA-sekvenssin [19], [20] ja voivat muodostaa heterodimeerin

hMSH6

kun yhden emäsparin epäsuhta on tunnustettu tai

hMSH3

jos viisikymmentäkahdeksan yli seitsemän nukleotidin insertioita tai deleetioita on olemassa [11].

hMLH1

geenin proteiinituotteen on myös osa DNA-yhteensopimattomuuden korjauksen reitin, joka on osoitettu muodostaa heterodimeerin kanssa

hMLH3

,

hPMS2

ja

hPMS1

geenejä. Tämä proteiini on tuntematon entsymaattinen aktiivisuus ja todennäköisesti toimii ”molekyyli matchmaker”, joka rekrytoi muut DNA: n korjaukseen proteiinien yhteensopimattomuuden korjauksen monimutkainen [21].

Koska

hMLH1

ja

hMSH2

geenejä todettu ihmisillä, esiintyvyys ituradan mutaatioita on tutkittu laajasti paitsi jos paksusuolen syövän kanssa viittaavia suvussa mutta myös satunnaista peräsuolen syöpä. Kuitenkin näiden tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia, koska otoskoot olivat pieniä, ja etniseltä taustaltaan vaihdeltiin [22] – [24]. Siksi systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi on välttämätöntä antaa suosituksia geenitestit perustuu suvussa ja perustan ennaltaehkäisyssä, varhaisessa diagnoosissa ja hoidossa paksusuolisyövän.

Methods

1 . Etsi strategia ja valintakriteerit

Tietokannat, kuten PubMed, EMBASE ja Cochrane Library, sovellettiin etsiä aiheeseen liittyviä papereita julkaistu tammikuun 1993 ja maaliskuun 2011 seuraavat hakusanat:

hMLH1

,

hMSH2

, mutaatio, perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä, peräsuolen syöpä ja /tai karsinooma, kasvain tai kasvain. Valittu paperit ainoastaan ​​niitä, jotka julkaistiin Englanti ja täyttänyt seuraavat valintakriteerit: 1) paperi arvioidaan vain tietyntyyppisiä mutaation tai vain tietyillä alueilla geenien jätettiin; 2) mutaatiot oli oltava ituradan mutaatioita kanssa patologisia piirteitä, mutta ei somaattisia, tutkimukset, jotka paljastivat somaattista muuttaminen MMR geenien läsnäolo suljettiin pois; 3) tapausselostuksissa jätettiin; 4) toistuvia raportteja yhdistettiin käyttämällä uusimpia tai suurimman painos; 5) tutkimus polymorfismi ei hyväksytä; 6) Lynch oireyhtymä potilaille, joilla tiedetään MMR geenin mutaatiota ulkopuolelle; 7) havaitseminen potilaan rajoittui diagnoosi paksusuolisyövän sijaan muut Lynch oireyhtymä liittyvät syöpään, kuten kohdun limakalvon syöpä. Spesifinen prosessi tutkimus valinta on kuvassa S4 tukevat tiedot.

2. Luokittelu suvussa ja etnisen

luokiteltu peräsuolen syöpäpotilaita, jotka täyttivät tiukat Amsterdamin kriteerit (I tai II) [25] Amsterdamin-kriteerien positiivinen ryhmä (AC +). Potilaat ilman suvussa syöpää riippumatta puhkeamista ikä, luokiteltiin vuonna satunnaista syövän ryhmä. Muut, jotka oli suvussa, mutta eivät tiukasti noudattaa Amsterdamin kriteerit määriteltiin Amsterdamin-kriteerien negatiivinen ryhmä (AC-). Lisäksi nimesimme potilaiden epäselvän suvussa tai niitä, jotka eivät ole tarpeeksi tietoa uudelleen luokiteltu uudelleen, koska suvussa ole selvä ryhmä.

Koska tietoja etnisyyden potilaista ei ollut hyvin -defined, meillä oli määritellä etnisen perustuva mantereilla, kuten Aasian, Amerikan monikulttuuriset, Euroopan /Australian tai sekoitettu etniseltä (jotkut tutkimukset eivät tarjoa tämäntyyppisiä tietoja tai näiden tietojen mukana Amerikan, Euroopan ja Australian).

3. MSI asema ja luokka

Jos yli 30% tyypillisesti käytetään mikrosatelliittimarkkerin osoittavat epävakautta, kasvain pidetään MSI-korkea. MSI-vakaa (MSS) määritellään ole merkkiaineita osoittavat epävakautta [26], [27]. Muuten, kasvain on määritelty MSI-alhainen. Potilaille ei ole tietoa microsatellite tilasta, me luokitella niitä MSI-ei tunnistettu. Lisäksi me määrittelemme tutkimukset että yhdistetty MSI-korkea ja MSI-alhainen kasvainten kuten MSI.

4. Määrittäminen patogeenisyyttä

Selvitimme patogeenisuus mutaatioiden pääasiassa kolmella tavalla yhdistettynä. Ensin siirrettiin tulkinnat alkuperäisen paperit ja patogeenisten määritelmä lukien: lukukehyksen, joka voidaan ennustaa johtaa typistetyn proteiinin; nonsensemutaatiota; missensemutaatioita todeta funktionaalisella määrityksellä; suuri genomista deleetioita että poistetaan ainakin yksi eksoni; tai päällekkäisyyttä eksonin, erottumisesta muutoksen kanssa syövän suvulle [28]. Toiseksi, käytimme analyyttinen ohjelma PolyPhen ennustaa tämä mutaatio aiheuttaa tauteja [29], jos PolyPhen pisteet 2,0 silloin muutos oli ennustettu vaikuttavan proteiinin toimintaan. Viime, pyysimme kaksi sivustot kuten ”International Society for Ruoansulatuskanavan Perinnöllinen Kasvaimet Incorporated (Insight) (www.insight-group.org/mutations/)” ja ”MMR Gene Unclassified vaihtoehdot Database (www.mmruv.info)” edelleen määrittää patogeenisyyteen . Soveltaa toiminnalliset analyysit on tarkempi ja objektiivinen testattaessa missensemutaatio variantteja patogeenisuus. Mutta monet artikkeleita ei pystynyt tekemään tätä, johtuu useista rajoituksista; Joissakin tutkimuksissa eron patologisia muutoksia polymorfismi tai määritetty patogeenisyys kun sama variantit perustajien vertailupopulaatiossa. Vuonna Insight tietokanta, sen ”Raportoitu patogeenisuus” luokiteltiin raportoitu patogeenisen tai todennäköisesti patogeeninen ja ”Päätteli patogeenisyyden” oli tuntematon. Sitten piti raportoitu patogeenisyys näiden tulosten. Meidän Meta-analyysi, me luokitella nämä ilmoitettu patogeenisiä mutaatioita tai todennäköisesti patogeeninen kokoukseen määritelmää kuin patogeenisia mutaatioita.

5. Data Extraction

Kaksi tutkijat (Dandan Li ja Fulan Hu) itsenäisesti uutetaan tiedot ja tarkistanut kaikki erot muuttujien kunnes päästiin kaikissa asioissa. Tiedot kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisi vuotta, maanosa, maa, suvussa, mutaatio sivustoja, mutaatio tyypit ja MSI fenotyypin ja havaintomenetelmiä kerättiin jokainen artikkeli.

6. Tilastollinen analyysi

Data tuotiin Kattava meta-analyysi V2, jossa arvioitiin painotetun esiintyvyys ja vertasivat ero levinneisyys liittyvien tekijöiden. Merkittävä α taso 0,05 sovellettiin. Useita testejä, joka on α taso 0,05 säädettiin a, jotka jaettuna useita testejä. Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin meta-regressio ja I

2 tilastoja. I

2 tilastot 25, 50 ja 75, jotka vastaavat pientä, keskisuurta ja korkea heterogeenisyys, vastaavasti [30]. Jos I

2 oli ≤50 yhdistettiin ominaisuuksia tietojen [31] mukaan kiinteiden vaikutusten mallia käytettiin. Muutoin random-vaikutuksia mallien hyväksyttiin. Julkaisussa bias arvioitiin silmämääräisesti suppilon avulla juoni. Sijoitus korrelaatio menetelmä ehdottamaa Begg [32] ja lineaarinen regressio ehdottamaa lähestymistapaa Egger et al. [33], [34] käytettiin kvantitatiivisesti analysoimaan mahdollisia julkaisun harhaa.

Tulokset

Kun suodatus mahdollisesti asiaan lainaus oli 796 tiivistelmät noudetaan. Sitten sulkea pois näistä tutkimuksista, jolla ei ollut selkeää geenimutaatio havaitseminen tiedot. Lopuksi yhteensä 279 artikkelia

hMLH1

ja

hMSH2

ituradan mutaatioita kolorektaalisyövässä etsittiin sähköiseen tietokantaan. Oli kuitenkin vain 102 paperit mukana tässä tutkimuksessa [6], [8], [24], [26], [35] – [132] perusteella valintakriteerit. Selvä suvussa toimitettiin 82 näitä papereita. Havaitut väestö tuli Aasian, Amerikan, Euroopan /Australian ja sekoitetaan etnisten väestön 22, 11, 63 ja 6 papereita, vastaavasti. Perusominaisuudet sisällytit on esitetty taulukossa S1 tukevat tiedot.

1. Esiintyvyys ituradan patologisen mutaatioiden eri sukuhistorioistaan ​​

Kaikkiaan 861 7057 ja 698 7096 kolorektaalisyövän ilmoitetuista tapauksista oli

hMLH1

ja

hMSH2

geenimutaatioita, vastaavasti . Lisäksi 1526 on 6965 tapauksia oli mutaatio yhden geenin tai toiseen, kun molemmat geenit seulottiin.

korkein esiintyvyys patologisen ituradan mutaatioita esiintynyt AC + ryhmä ja oli 28,55% (95% CI 26.04% – 31.19%) ja 19,41% (95% CI 15,88% -23,51%)

hMLH1

ja

hMSH2

geenejä (

P

= 0.00 0,05), vastaavasti . Esiintyvyys AC- ryhmässä oli 16,70% (95% CI 14,53% -19,13%) ja 11,30% (95% CI 9,49% -13,42%) (

P

= 0.00 0,05), tässä järjestyksessä. Vuonna satunnaista syöpä ryhmä, esiintyvyys mutaatioista oli 8,72% (95% CI 6,12% -12,29%) ja 7,28% (95% CI 5,12% -10,26%) (

P

= 0,47 0,05) (Pöytä 1). Korkea heterogeenisuus kaikkien mukana tutkimuksissa havaittiin molemmissa

hMLH1

(I

2 = 80,10%) ja

hMSH2

(I

2 = 79,98%) kaikkien kolorektaalisyövissä . Kuitenkin heterogeenisyys oli hyväksyttävällä tasolla sekä geenien kolmeen alaryhmään selkeät sukuhistorioistaan ​​(taulukko 1).

yhteenlaskettu esiintyvyys kahden geenin taudinkuvan mutaatioita papereita, että havaittujen molemmat ne olivat 44,70% (95% CI 39,13% -50,40%), 24,65% (95% CI 20,37% -29,50%), 11,56% (95% CI 7,11% -18,23%) ja 17,02% (95% CI 11,24% – 24.93%) AC +, AC, satunnaista syöpä ja suvussa ole selvä ryhmissä, vastaavasti (

P

= 0.00 0,05) (taulukko 2).

2. Esiintyvyys patologinen ituradan mutaatioita eri etnisten ryhmien

hMLH1

geeni, esiintyvyys patologisen ituradan mutaatioita AC + ryhmä vaihteli 25.64%: sta 32.94% neljässä etnisten arvioidaan (

P

= 0,48 0,05). Vuonna AC- ryhmässä, ne vaihtelivat 14.88%: sta 17,35% (

P

= 0,99 0,05), ja ne vaihtelivat 3,21%: sta 16,71% (

P

= 0,13 0,05) satunnaista syövän ryhmä (taulukko 1).

hMSH2

geenin mutaatio yleisyys vaihteli 17,56%: sta 33,78%: AC + ryhmä, mistä 10,33%: sta 20,60% että AC ryhmässä ja 3,64%: sta 21,90% vuoden satunnaista syövän ryhmä (AC +:

P

= 0.00 0,05; AC:

P

= 0,91 0,05; satunnaista :

P

= 0.00 0,05) neljässä etnisten arvioidaan. AC + ja satunnaista syöpä ryhmä, eroja havaittiin sekoitetun etnisten ryhmien ryhmässä verrattuna Euroopan /Australian ryhmä (

P

= 0,000 0,007) ja Aasian ryhmässä verrattuna sekoitettua etnisten ryhmä (

P

= 0,000 0,007), (taulukko 1).

viittaa artikkeleita, jotka olivat molemmat geenin, havaittiin, että AC + ryhmä, yhteensä mutaatio esiintyvyys

hMLH1

ja

hMSH2

Aasian, Amerikan monikulttuuriset, Euroopan /Australian ja sekoitetaan etnisten ryhmien oli 38,01%, 54.02%, 42,59% ja 66,09%, vastaavasti (taulukko 2). Vuonna AC- ryhmässä, esiintyvyys oli noin 25% (

P

= 0,83 0,05). Yksittäisissä tapauksissa, oli monenlaisia ​​ja ero yleisyydessä (välillä 5,31%: sta 37,63%,

P

= 0.00 0,05) (taulukko 2). Oli ilmeistä eroja näiden etnisten AC + ja satunnaista syöpä ryhmät (kaikilla oli

P

= 0,000 0,007). Tarkempi analyysi osoitti, että nämä erot nähtiin Aasian verrattuna sekoitetaan etnisten ryhmien ja Euroopan /Australian verrattuna sekoitettu etnisyyksien. Eroja ei havaittu joukossa kolme selkeää etnisyyksien.

3. Mutaatio jakautuminen eri eksoneissa

Kaikki eksonien näiden kahden geenin osoitti mutaatioita. Korkeimmat mutaatio esiintyvyys 3,62% todettiin eksonissa 16

hMLH1

geeni, jossa on 2,19 mutaatiota /100 emäsparin, jotka huomattavasti, osuus 16,36% kaikista mutaatioista. Lisäksi eksoni 16, levinneisyys mutaatio oli korkeampi eksonin 2, eksonin 6, eksonin 8, eksonin 12, eksonin 13 ja eksonin 19 Mutaatiot näissä seitsemässä eksonit (mukaan lukien exon16) osuus 55,45% kokonaismäärästä mutaatioita.

hMSH2

geenin mutaatio esiintyvyys ja tiheyksiä eri eksonit olivat yleensä alemmat kuin

hMLH1

geeni. Korkeimmat esiintyvyys mutaatio oli 2,62% eksonissa 7. Ne eksonissa 3, eksonin 5, eksonin 11 ja eksoni 12 oli myös korkeampi kuin muissa eksonit. Yhteenlaskettu mutaatiot näissä viidessä eksonit osuus 53.39% koko mutaatioista (taulukko 3).

4. Mutaatio tyypit

Kuten taulukosta 4, oli kolme päätyyppiä geenimutaatioita, mukaan lukien substituutiot (jossa sisällyttäminen siirtymävaiheessa ja transversio), poistot tai lisäykset ja suuret genomista uudelleenjärjestelyt. Korvaushoito oli 60.97% ja 53.77% kaikista kolmesta pistemutaatioiden

hMLH1

ja

hMSH2

geeniä, vastaavasti. Seuraavaksi eniten oli poisto, jonka osuus 24,15% ja 36,98% koko vastaavasti.

5. MSI tila ja esiintyvyys ituradan mutaatioiden

MSI-korkea fenotyyppi, mutaation esiintyvyys

hMLH1

geeni oli 29,84% (95% CI 22,43% -38,48%), 22,03% (95 % CI 13.66% -33,53%) ja 18,34% (95% CI 9,39% -32,72%) AC +, AC ja satunnaista syöpä, vastaavasti. Seuraavaksi eniten mutaatio esiintyvyys oli MSI-alhainen ja MSS ryhmiä. Ei ollut tilastollisia eroja eri sukuhistorioistaan ​​kaikissa näissä kolmessa MSI fenotyypin luokat (

P

oli 0,25, 0,41 ja 0,93, vastaavasti).

mutaatio esiintyvyys

hMSH2

geeni oli myös korkein AC + (26,81% 95% CI 19,02% -36,35%), jonka jälkeen AC- (24,84%, 95% CI 16,14% -36,21%) ja satunnaisia ​​syöpä (7,46%, 95% CI 2,64% -19,34%) ja MSI-korkea fenotyypin, jossa marginaalinen tilastollisia eroja (

P

= 0,04 0,05). Tapauksissa MSS ilmenee pienin esiintyvyys mutaatioita eri suvussa ryhmän (

P

= 0,48 0,05). Esiintyvyys MSI-low oli kohtalainen (

P

= 0,98 0,05) (taulukko 5).

artikkeleita, jotka havaitaan molemmat geenit, esiintyvyys mutaatio oli korkein AC + (53,41%, 95% CI 38,02% -68,17%), jonka jälkeen AC- (38,80%, 95% CI 27,87% -50,98%) ja satunnaisia ​​syöpä (22,54%, 95% CI 12,55% -37,11%) ja MSI-korkea fenotyypin (

P

= 0.02 0,05). Näiden jälkeen tapauksia MSI-alhainen ja MSS eri suvussa ryhmän (

P

0,05).

6. Yleisyys ituradan mutaatioita eri aihe valitse asetusta

Oli 28 väestöpohjainen sarjan artikkeleita ja 29 klinikka-pohjainen sarja artikkeleita, jotka arvioitiin tässä tutkimuksessa.

hMLH1

geenin mutaatio esiintyvyys oli 12,49 (95% CI 8,65-17,71) väestössä-pohjainen ryhmä ja 17,39 (95% CI 13,62-21,93) klinikalla-pohjainen ryhmä (

P

= 0,13).

hMSH2

geenin mutaatio esiintyvyys oli 10,50% (95% CI 6,94% -15,59%) ja 12,03% (95% CI 8,47% -16,80%), vastaavasti (

P

= 0,62) (taulukko S5 tukemisessa tiedot). Edelleen pitävät eron kussakin suvussa ryhmässä ei ollut merkittäviä tilastoja missään ryhmässä.

7. Esiintyvyys

hMLH1

ja

hMSH2

geenin intronin alueelle ituradan mutaatio

osumaa että korkeimman introni mutaatio taajuus AC + ryhmässä oli 8,49% (95% CI 6,43% -11,13%) ja 5,42% (95% CI 3,82% -7,64%)

hMLH1

ja

hMSH2

geenejä, tässä järjestyksessä. Esiintyvyys AC- ryhmässä oli 4,15% (95% CI 2,75% -6,23%) ja 4,01% (95% CI 2,57% -6,21%), tässä järjestyksessä. Yksittäisissä syöpä, esiintyvyys mutaatioista oli 5,81% (95% CI 3,04% -10,84%) ja 5,51% (95% CI 2,76% -10,68%), vastaavasti (taulukko S6 tukemisessa tiedot). Ja ei ollut eroja eri etnisten joko geeni (

hMLH1

:

P

= 0.78 AC +,

P

= 0,12 AC-,

P

= 0,38 satunnaisissa syöpä;

hMSH2

:

P

= 0,44 AC +,

P

= 0,41 AC-,

P

= 0,58 satunnaista syöpä) (taulukko S6 tukemisessa tiedot).

8. Julkaisu bias

suppilo kuvaajia esiintyvyys patologisen mutaatio näissä kahdessa geenejä sekä yleisesti eri sukuhistorioistaan ​​osoitti jonkin verran epäsymmetria, pieniä tutkimuksia vasemmalla puolella tontin (kuva S1, S2 ja S3 tukemisessa tiedot). Yksityiskohtainen tulosten pohjalta Egger regressio, eli Begg korrelaatio ja ”Trim ja Fill” analyysi eri sukuhistorioistaan ​​näitä kahta geeniä, sekä erikseen että yhdessä, on esitetty taulukossa 6.

Keskustelu

perusteella systeeminen tarkastelu ja meta-analyysi, huomasimme, että yhteensä mutaatio esiintyvyys

hMLH1

ja

hMSH2

potilailla, joilla on molemmat geenit seulotaan oli 44,70%, 24,65% ja 11,56% AC +, AC ja satunnaista syöpä ryhmiä, vastaavasti. Kuitenkin raportoitu mutaatiot näissä kahdessa geenit olivat hyvin erilaisia ​​Lynch oireyhtymä [6], [48], [59]. Yksi syy ero oli, että rajoitimme mutaatio alueen eksonit ja mutaation tyyppi patogeenisyyteen, joka antoi meille mahdollisuuden tarjota vakaampi mutaation esiintyvyys tulokset suorittamalla järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi.

Vaikka paperit mutaatiot eri etnisten ryhmien on julkaistu, raportteja ei nimenomaisesti kuvattu mitään eroja niiden välillä. Meidän analyysissä havaittiin, että ei ollut merkittävää tilastollista eroa näiden neljän etnisten ryhmien kanssa eri sukuhistorioistaan ​​poikki molemmat geenit, joko erikseen tai yhdessä.

Vaikka Insight tietokannan kerännyt tietoa uusista mutaatioita eri eksonit, muutaman papereita tai sivustoja toimitti tiedot eksoni-specific yleisyys ja yksityiskohtainen mutaatio tyypit. Tuloksemme osoittivat, että merkittävä korkea esiintyvyys mutaatiota esiintyi eksonissa 16. Se oli myös huomionarvoista, että mutaatiot eksonin 16 ja eksonin 2 pääasiassa yhteen klo c.1852_1854delAAG ja c.199G A, joka oli 37.78% ja 29.03% mutaatioista, vastaavasti (tuloksia ei ole esitetty). In

hMSH2

, korkein mutaation esiintyvyys havaittiin eksonin 7 yhteensä mutaatiot eksonin 3, eksonin 5, eksonin 7, eksonin 11 ja eksoni 12 oli 53,39% koko (taulukko 3). Siksi suoritettaessa

hMLH1

ja

hMSH2

-geenimutaatiokokeista, olisi tärkeää kiinnittää huomiota näihin eksonit ja niiden yhteinen mutaatio pistettä.

Wei W. et al. [133], kolme mutaatiota (eksonin 8 c.649C

T, eksonin 14 c.1625A

T ja eksonin 15 c.1721T

C)

hMLH1

ja neljä mutaatiota (eksoni 1 c.23C

T ja c.187dupG, eksonin 3 c.505A

G ja eksoni 7 c.1168C

T)

hMSH

2 oli paljon suurempi esiintyvyys aasialaisilla kuin eurooppalaisissa populaatioissa. Lisäksi kolme mutaatiota (eksoni 13 c.1453G

C, eksonin 16 c.1742C

T ja c.1758dupC) in

hMLH1

ja kaksi ( eksoni 7 c.1255C

A ja eksonin 12 c.1886A

G) in

hMSH2

havaittiin vain Aasian väestöstä, mikä tarkoittaa, että tietty mutaatiot tässä potilasryhmässä syytä korostaa, kun seulomiseksi mutaatioiden näissä kahdessa geeneistä.

Tuloksemme osoittivat, että suuret mutaatio tyyppi molempien geenien oli korvaaminen ja poisto. Korvaaminen nukleotidi voi johtaa missense, nonsense ja hiljaiset mutaatiot, kun taas deleetion ja insertion tyypillisesti johtaa lukukehyksen. Ei ollut eroja mutaatio tyyppiä etnisyyteen

hMSH2

(poistetaan

P

= 0,18 0,05; lisäys

P

= 0,11 0,05; korvaaminen

P

= 0,85 0,05), mutta oli

hMLH1

geeni. Asetettavaksi, välillä oli eroja Aasian ja Euroopan /Australian populaatiot (

P

= 0.00 0,05). Insertion mutaatiot osuus suurempi osuus Aasian väestöstä kuin Euroopan /Australian väestöstä (taulukko 4 ja taulukko S4 olevat tiedot).

Nämä tulokset viittaavat siihen, ei ainoastaan ​​pistemutaatiot esiintyi usein kolorektaalisyövässä mutta myös suuri genomista uudelleenjärjestelyjä olivat läsnä jossain määrin. Aluksi osoitusmenetelmiä suurille genomista uudelleenjärjestelyt olivat pääasiassa Etelä- analyysi [115] ja tulosanalyyseissa [18]. Viime aikoina herkempi MLPA analyysi suoritettiin potilailla, joilla ei ollut pistemutaatioita määrittää esiintyminen suurten genomisten deleetioiden näiden kahden geenin [134]. Meidän 102 tutkimuksissa, oli vain viisi papereita käytetään MLPA erikseen tai yhdistettynä muihin menetelmiin, jotka edustavat 4,90% koko tutkimuksissa. Esiintyvyys suurten genomisten uudelleenjärjestelyihin

hMLH1

ja

hMSH2

oli 6,76% (95% CI 3,11% -14,05%) ja 13,56 (95% CI 11,19% -16,32%) (Data ei esitetty), vastaavasti, mikä oli korkeampi kuin tulokset taulukossa 4, jossa potilailla ja havaitseminen menetelmiä ei ole määritelty. Siksi mutaatio esiintyvyys tulevasta odotetaan olevan suurempi käyttämällä herkempiä menetelmiä tunnistaa suuria genomisia deleetioita.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että tapauksissa, joissa negatiivinen mikrosatelliittien epävakaus voi myös tehdä ituradan mutaatioita. Mutaatio esiintyvyys on laajalti vaihteli eri MSI tilanteissa ja erilaisilla sukuhistorioistaan ​​[70]. Esiintyvyys mutaatio oli 53,41% vuonna AC + potilaiden kasvaimet näytteille MSI-korkea fenotyyppi, joka ehdotti, että ennustettu arvo MSI-korkea mutaatiot näissä kahdessa geeneistä oli 53,41% AC + ryhmä. Seuraavaksi eniten oli 38,80% vuonna AC- ryhmässä ja sitten 22,54% vuonna satunnaista ryhmässä. Jos ottaisimme MSI yhtenä ryhmänä (yhdistetty MSI-korkea, MSI-alhainen ja MSI (voi tunnistaa MSI-korkea tai MSI-matala)), vastaava ennustettu arvo oli 57,12% (95% CI 50,43% -63,55%) vuonna AC + ryhmä (taulukko 5).

useita tekniikoita mutaatioiden havaitsemiseksi käytetään yleisesti, mukaan lukien immunohistokemia minkä jälkeen DNA-sekvensointi, yksijuosteisen konformationaalisen polymorfismin, jota seuraa DNA-sekvensointi, heterodupleksianalyysi minkä jälkeen DNA-sekvensointi, denaturointi gradientti geelielektroforeesi, jota seuraa DNA-sekvensointi, denaturoiva korkean erotuskyvyn nestekromatografia, jota seuraa DNA-sekvensointi, ja suora DNA-sekvensointi. Analyysi vaikutus eri havaitsemismenetelmät yleisyydestä ovat havainneet, että yleisesti, ei ollut merkitsevää eroa esiintyvyys havaitaan neljä menetelmiä AC + (

P

= 0,60 0,05) ja AC- (

P

= 0,30 0,05) ryhmässä. Vuonna satunnaista ryhmässä, oli liian vähän tutkimuksia analyysi (taulukko S2 olevat tiedot).

ero väestöpohjaisen ja klinikka-pohjainen sarja tehtiin, sillä tämä oli potentiaalisesti tärkeä bias on analyysi. Olemme kuitenkin havaittu, että ei ollut merkittäviä eroja mutaation esiintyvyys välillä klinikan-pohjainen ja väestöpohjainen ryhmiä joko geenissä. Kun vaikutukset huomioiden suvussa, johtopäätös ei muuttunut (taulukko S5 tukevat tiedot).

Ei ollut suurempi heterogeenisyys esiintyvyydessä. Meta-regressio tulokset osoittivat, että 22,34% tästä heterogeenisuus selvitti eri sukuhistorioistaan ​​(

P

= 0,00) (taulukko S3 tukemisessa tiedot). Alaryhmäanalyysissä osoitti, että heterogeenisuus oli kohtalainen tai matala tasolle eri sukuhistorioistaan ​​suhteen yleisyys näissä kahdessa geenejä. Lisäksi suvussa, tekijät, kuten vuotta julkaisemisen jälkeen, eri etnisten ryhmien ja havaintomenetelmiä analysoitiin myös, ja yksikään niistä ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta heterogeenisuudesta (taulukko S3 tukevat tiedot).

Mistä suppilo tontteja (Kuva S2 ja S3 tukevat tiedot), havaitsimme, että luvut meta-analyysi mutaation esiintyvyys eri sukuhistorioistaan ​​kahden geenin olivat kaikki siirtynyt vasemmalle. Edelleen määrä analyysi Egger regressio ja Begg korrelaatio menetelmien laajuudesta epäsymmetrian todettu, että vasemmanpuoleinen epäsymmetria oli tilastollisesti merkittävä joissakin tilanteissa (taulukko 6). Tämä osoitti, että lisääntynyt määrä hyväksyttyjen julkaisujen ja pieni tutkimus koot ollut vaikutusta positiivisia tuloksia. Tämä vain havainnollistaa, että lisää tutkimuksia, joissa pieni näyte koot ja alempi havaitsemisen kyky tehtiin ja julkaistiin. Voimme kuitenkin edelleen käyttää ”Trim ja Fill” arvon säätämiseksi alkuperäisen datan [135]. Havaitsimme, että säädetty arvo nousi 28,55%: sta 33,94%:

hMLH1

geeni ja 19.41% 23.00%

hMSH2

geenin AC + ryhmä (taulukko 6).

lisäksi mutaatioita eksonit joitakin yleisimpiä patogeeniset vaihtoehdot ovat introni. Joten, me järjestelmällisesti etsinyt papereita assosiaatioita välissä sekvenssi tai intronin alueen mutaatioiden ja Lynch oireyhtymä, ja analysoimme myös erilainen levinneisyys liittyvien tekijöiden, kuten suvussa ja etnisten ryhmien (taulukko S6 tukemisessa tiedot). Kun laskimme kaksi geeniä yhdistetään, introni Mutaatiofrekvenssi oli 12,30% (95% CI 9,80% -15,33%) AC + ryhmässä ja 5,90% (95% CI 4,08% -8,47%) kun AC- ryhmä. Lisäksi olemme havainneet, että yleisin patogeeninen vahingollisia variantit Lynch oireyhtymä oli

hMSH2

Intron5 c.942 + 3A T, ja

hMLH1

Intron9 c.790 + 1G A, jossa on mutaatiotutkimukset seurausta poistamisesta exon5 in

hMSH2

ja deleetion exon9-10 in

hMLH1

.

Herkkyysanalyysi osoitti, että tulokset Tutkimuksemme on luotettava ja vakaa. Tämä meta-analyysi on vielä joitakin rajoituksia, kuten suvussa tietoa potilaista ei selkeästi ja tutkimukset tarjoavat riittävästi etnisen tietoja, jotka on karkeasti. Vuonna satunnaista kolorektaalisyövän ryhmä, havaitseminen väestö yleensä suodatettu MSI fenotyypin tai puhkeamista ikä [64], [129]. Lisäksi riittämätön tutkimuksia satunnaista colorecal syövän ja tietoa sukupuolten tarvitse analysoida tarkemmin. Lisäksi valvomiseksi laatua ja yhtenäisiä artikkeleita, kirjakieltä rajoittui Englanti, mikä on saattanut vaikuttaa lukumäärää mukana tutkimuksissa.

Ei vain

hMLH1

ja

hMSH2

geeni, me edelleen huolissaan yleisyydestä näiden mutaatioiden muiden MMR geenien, erityisesti

hMSH6

tai

hPMS2

. Vuonna 2009 systemaattinen tarkastelu tehtiin ja meta-analyysi tehtiin määrittää taajuuden

hMSH6

mutaatio peräsuolen ja kohdun limakalvon syöpiä meidän akateemisen joukkue [136].