Krooninen sairaus

tiivistelmä

Nykyinen lääkekehityksessä ponnistelunsa mahasyövän on suunnattu useita molekyyli- tavoitteet ajo kasvua tämän kasvain. Sisäiset kasvaimen biologisten merkkiaineiden heterogeenisyys kuitenkin yleisesti havaittu mahasyövän, voisi johtaa puolueellinen valinta potilaille. MET, ATM, FGFR2, ja HER2 profiloitiin mahalaukun syövän biopsianäytteissä. Innovatiivinen patologinen arviointi tehtiin kautta pisteytystä yksittäisten koepaloja vastaan ​​koko koepalat yhdestä potilaasta mahdollistamiseksi heterogeenisuus arviointiin. Tämän jälkeen vääriä negatiivisia riskejä kunkin biomarker arvioitiin

in silico

. 166 mahasyövän tapaukset, joissa on useita koepaloja yksittäisistä potilaista kerättiin Shanghai Renji sairaala. Sen jälkeen ennalta asetetut kriteerit, 56 ~ 78% tapauksista oli pieni, 15 ~ 35% osoitti keskipitkän ja 0 ~ 11% osoitti korkealla heterogeenisuus sisällä biomarkkerit profiloitu. Jos 3 koepalat kerättiin yksi potilas, vääriä negatiivisia riski havaitsemiseen biomarkkerit oli lähes 5% (poikkeuksena FGFR2: 12,2%). Kun 6 koepaloja kerättiin, väärä negatiivinen riski lähestyi 0%. Tutkimuksemme osoittaa hyödyksi useiden koepala näytteenoton harkittaessa terveyspalveluja biomarkkereiden strategiaa, ja on esimerkki asettamaan haasteeseen sisäisen kasvaimen biomarkkereiden heterogeenisuus käytetään vaihtoehtoisia patologinen arviointi ja tilastollisia menetelmiä.

Citation: Ye P, Zhang M, Fan S, Zhang T, Fu H, Su X, et al. (2015) sisäiset Kasvaimen heterogeenisyys HER2, FGFR2, cMET ja ATM mahasyövän: optimointi Henkilökohtainen Healthcare kautta Innovatiivinen patologinen ja tilastollinen analyysi. PLoS ONE 10 (11): e0143207. doi: 10,1371 /journal.pone.0143207

Editor: Daniele Generali, Instituti Ospitalieri di Cremona, ITALIA

vastaanotettu: 30 heinäkuu 2015; Hyväksytty: 02 marraskuu 2015; Julkaistu: 20 marraskuu 2015

Copyright: © 2015 Ye et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: AstraZeneca on sponsoroinut tätä tutkimusta. Rahoittaja antoi tukea muodossa palkkojen tekijöille [PY, MZ, SF, TZ, HF, XS, PG ja XY] ja edellyttäen laitos ja resurssit suoritettuaan tutkimuksen. Erityinen roolit nämä kirjoittajat nivelletty ”kirjoittaja maksut” -osiossa.

Kilpailevat edut: Tekijät sidoksissa AstraZeneca kokopäiväistä työntekijää ja /tai sidosryhmien AstraZeneca. Tutkimus sponsoroi AstraZeneca. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja. Kirjoittajat ilmoittavat, että niillä ei ole muita kilpailevia intressejä.

Johdanto

Mahasyöpää (GC) on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti noin puolet kaikista tapauksista esiintyy Itä-Aasia (lähinnä Kiina), ja se on kolmanneksi suurin syy syöpään liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti [1]. Vaikka esiintyvyys vähenee, useimmat GC tapauksia diagnosoidaan edennyt pitkälle ja taudin ennusteen edelleen heikko [2]. Keskimääräinen elinaika metastasoineeseen GC on alle vuoden, kun taas yleinen 5 vuoden pysyvyys on alle 7% [3].

sisäiset kasvaimen heterogeenisuus on yleisesti havaittu GC. 1980-luvulla, de Aretxabala

et al

arvioitiin 222 näytettä 37 GC tapauksissa ja löysi sekoitus diploidinen ja aneuploidi näytteitä tai eri aneuploidi stemlines samassa asiassa (ns DNA sisällön heterogeenisuus) 33% ensisijaisen kasvaimia [4]. Samanlainen tutkimus Yonemura

et al

osoitti 69% DNA-pitoisuus heterogeenisyys 65 resektoidun GC näytteiden [5]. Hiljattain Yang

et al

arvioitiin GC näytteet 148 potilasta ja löysi heterogeenisuus osuus 79,3% ihmisen epiteelisolujen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) proteiinin yli-ilmentymisen ja 44% vuonna

HER2

geenimonistuman [6]. Näin ollen korkean sisäisen kasvaimen heterogeenisuus havaittiin GC on omiaan edistämään hoitoon vastuksen ja huonompi potilaan ennusteeseen [7, 8], ja lopulta on huomattava osoitteeton ongelmana kliinikot, patologit, ja tutkijat.

useat molekyyli tavoitteita hetkellä kummassakaan hyväksytty lääkehoitoja tai lupaavia terapeuttisia kliinisissä kehitystä GC. HER2 on merkittäviä rooleja tuumorigeneesiin rintasyövän, munasarjasyövän ja mahasyövän [9], ja trastutsumabi, joka on monoklonaalinen vasta-aine HER2, on hyväksytty hoitoon GC [10]. Mesenkymaaliset-epiteelin siirtymistä tekijä (MET) -geeni koodaa proteiinia, joka on ainoa tunnettu reseptorin hepatosyyttikasvutekijän (HGF) ligandin [11].

MET

geenin monistuminen ja proteiinin yli-ilmentyminen on osoitettu johtavan jatkuva aktivointi MET-signalointireitin, joka vaikuttaa kasvaimen kasvun, angiogeneesin ja metastaasin [12]. Useat MET estäjiä parhaillaan GC kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien Savolitinib (vaihe 1 (NCT02252913) [13]) ja AMG337 (Phase 2 (NCT02016534)). Samoin fibroblastikasvutekijäreseptori 2 (FGFR2) on myös osallisena solujen lisääntymisen, erilaistumisen ja liikkuvuus, ja vahvistuminen

FGFR2

geeni on tärkeä rooli kasvainten synnyssä GC, jolloin korostuu sen vetovoima kuten lääkekehityksessä tavoite [14-16]. Ataksia teleangiektasiaa mutatoitunut (ATM) on proteiinikinaasin kuuluva fosfatidyyli-3 ’kinaasi (PI3K) perhe, ja normaaleissa aktivoituu vasteena DNA double-säikeen katkoksia [17]. ATM puute liittyy esiintyy paljon kudoksen pahanlaatuisten kasvainten [18-20] ja ATM-puutteellinen kasvaimet solut ovat herkkiä poly (ADP-riboosi) polymeraasi-1 (PARP) esto, potentiaalinen kohde, jota on ehdotettu hoitoon GC useissa aiemmissa tutkimuksissa [21-24]. Lynparza, ensimmäinen Yhdysvaltain ja Euroopan hyväksymä PARP inhibiittori kohdistaminen BRCA1 /2 mutantti munasarjasyöpä, on parhaillaan vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa GC (NCT01924533) ja työllistää potilaan valinnan biomarkkereiden lähestymistapaa käyttäen ATM ilmaisua IHC (julkaistu lehdistössä) .

nykyisessä aikakaudella molekyyli- kohdennettujen lääkekehityksen, biomarkkerit odotetaan tarkasti ennustaa kliinisen vasteen [25]. Korkea kasvain heterogeenisyys voi kuitenkin johtaa biomarkkereiden tunnistus harhaa, jos näytteet saadaan pieni kasvain alueella eikä koko kasvainkudoksen (esim kirurgisesti resektoitiin näytteet ovat yleensä 2 cm x 2 cm vain). Sen sijaan biopsianäytteissä kerätään yleensä eri alueilla koko kasvain ja ovat todennäköisesti edustavat potilaiden yleistä biomarkkereiden ilmentymistilanne vaatineet, että niiden mahdollisuudet vähentää vaikutusta sisäisen kasvaimen heterogeenisyys potilaan valintaa bias.

tutkimuksessamme jotta voidaan paremmin arvioida sisäisten kasvainten heterogeenisuus käytimme kirurginen biopsia meidän kasvain näytteenottostrategiaa. Lisäksi teimme innovatiivinen patologista arviointia kautta pisteytystä yksittäisten koepaloja vastaan ​​koko koepaloja yksinkertaisesta potilaista. Tässä meillä on myös käytetty tilastollisia menetelmiä arvioida väärän negatiivisen havaitsemiseen riskejä analysoitaessa rajallinen määrä koepaloja, jotta ymmärtää suhde lukumäärän koepaloja ja riski valitsemalla väärän positiivisen potilaan erityistä käsittelyä tai sisällyttäminen kliinisessä tutkimuksessa .

Materiaalit ja menetelmät

Potilastiedot

Arkistoitu GC biopsianäytteissä kerättiin 166 potilaasta, jotka saivat gastroskopialla tutkimus useita koepaloja eri kasvain alueita kunkin potilaan välillä 2007 ja 2014 Renji sairaala, Shanghai, Kiina. Ennen kirjallinen lupa saatiin kaikki potilaat ja tutkimussuunnitelman hyväksyi Renji sairaala Institutional Review Board. Kaikki näytteet tarkistetaan kaksi koulutettua patologit GC diagnosointiin ja neljäkymmentä näytteet jätettiin tutkimuksessa heikon kudoksen laatua.

immunohistokemia (IHC) B

formaliinilla ja parafiiniin (FFPE) näytteet leikeltiin at 4 um paksuuteen. Sillä MET värjäys, kanin monoklonaalista yhteensä MET-aineella (cMET SP44, Ventana Medical Systems, AZ, USA) käytettiin ja määritys suoritettiin automaattisella stainer (Discovery XT, Ventana Medical Systems, AZ, USA). ATM värjäys suoritettiin käyttämällä kanin monoklonaalista anti-ATM-aineella (ab32420, Abcam, MA, USA) koskevasta Autostaineriin (Thermo Scientific, MA, USA). HER2 värjäys suoritettiin käyttäen HercepTest Kit (DAKO, Tanska) kohti valmistajan ohjeiden automaattiseen stainer (Discovery XT, Ventana Medical Systems, AZ, USA).

Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH)

dual-color FISH-määritys suoritettiin, kuten aiemmin on kuvattu [26].

HER2 /CEP17

koettimet ostettiin Vysis (IL, USA, Cat. # 30-171060).

MET

ja

FGFR2

koettimet valmistettiin merkinnöin BAC (CTD-2270N20 ja RP11-62L18, vastaavasti) DNA Red dUTP (Enzo Biochem, NY, USA; Cat. # 02N23- 050),

CEP10

-Spectrum Green ja

CEP7

-Spectrum Green koettimet ostettiin Vysis (Cat. # 32-112010 ja # 32-132007, vastaavasti) ja käytettiin sisäisenä säätimet

FGFR2

ja

MET

antureista.

Patologian arvion koepaloja

Perustuu H markkinatalouskohtelua FISH, koepala osoittaa

MET

geeni keskimääräinen kopioluku ≥ 5 on määritelty positiivinen. Koska jatkuva tutkimus toisen MET estäjä, AZD6094 (NCT02449551), käyttötarkoitukset

MET

geeni keskimääräinen kopioluku ≥ 4 kuin katkaista yhden agentin hoitoryhmään GC potilaille, me edelleen jaettu MET FISH negatiivinen ryhmä kahteen alaryhmiin (

MET

geeni keskimääräinen kopioluku ≥ 4 ja 5, ja

MET

geeni keskimääräinen kopioluku 4). ATM IHC värjäystä, koepala osoittaa IHC 0 määritellään negatiiviseksi mukaan Olaparib tutkimuksessa (NCT01063517). Sillä FGFR2 FISH, koepala osoittaa

FGFR2

geenimonistuman (keskimäärin kopioluku ≥ 6) määritellään positiivinen mukaan tutkimuksissa AZD4547 (NCT01457846) ja dovitinib (NCT01719549). HER2, koepala osoittaa HER2 IHC 3+ tai HER2 IHC 2+ plus

HER2

geenin monistaminen on määritelty positiivinen mukaan Toga tutkimuksessa (NCT01041404).

MET IHC, MET FISH, FGFR2 FISH ja HER2, tapauksia

tahansa

että koepaloja positiivisia määritellään positiivisia tapauksia. ATM IHC värjäystä, tapauksissa kaikki koepaloja osoittavat negatiivisia määritellään negatiiviseksi tapauksissa.

heterogeenisuus asteen arviointi

Kun patologi katsaus, aste biomarkkereiden heterogeenisuus määritettiin seuraavin perustein:

korkea heterogeenisyys: 25% koepaloja kanssa MET IHC 3+,

MET

geenimonistuksen, ATM IHC 0,

FGFR2

geenimonistuksen tai HER2-positiivisuuden.

Medium heterogeenisyys: 25% ~ 50% koepaloja kanssa MET IHC 3+,

MET

geenimonistuksen, ATM IHC 0,

FGFR2

geenimonistuksen tai HER2-positiivisuuden.

Low heterogeenisyys: ≥50% koepaloja kanssa MET IHC 3+,

MET

geenimonistuksen, ATM IHC 0,

FGFR2

geenimonistuksen tai HER2-positiivisuuden.

MET IHC, MET FISH, FGFR2 FISH ja HER2-positiivisuuden, keskimääräinen prosenttiosuudet positiivisten koepaloja yksittäistapauksessa joukossa positiivisia tapauksia laskettiin. ATM IHC keskimääräinen prosenttiosuus ATM IHC negatiivinen koepaloja yksittäistapauksessa keskuudessa tapauksia, joissa on vähintään yksi ATM negatiivinen biopsia laskettiin. 95%: n luottamusväli edellä keskiarvojen arvioitiin bootstrap.

Väärät negatiiviset havaitseminen riskinarvioinnin

Kunkin biomarkkereiden ja ennalta määrätty määrä koepaloja

n

(0 n enimmäismäärä koepaloja näytteestä), kaikki mahdolliset skenaariot valita

n

koepalat kustakin näytteestä ja tehdä määritys biomarkkereiden asema näytteelle perustuu

n

valittu koepalat syntyy laskennallisesti.

Perustuen skenaariot edellä lueteltujen riskit väärien negatiivisten havaitsemisen arvioitiin. Sillä MET IHC, MET FISH, FGFR2 FISH, ja HER2-positiivisuuden, riski väärien negatiivisten tunnistus

n

koepalat kustakin näytteestä määriteltiin odotettavissa olevan määrän välisen suhteen positiivisten näytteiden, joilla on negatiivinen tunnistus tulokset

n

koepaloja ja kokonaismäärä positiivisten näytteiden. ATM IHC, väärän negatiivisen havaintoriskistä kanssa

n

koepalat kustakin näytteestä määritettiin odotusarvo suhde määrä ei-negatiivisten näytteiden kaikki negatiiviset koepaloja kanssa

n

koepaloja kustakin näytteestä, ja kokonaismäärä ATM ei-negatiivisia näytteitä.

Kaikki laskelmat olivat tarkka paitsi ATM IHC yhdellä biopsia kustakin näytteestä, koska erittäin suuri määrä mahdollisia skenaarioita. ATM IHC yhdellä biopsia kustakin näytteestä, riski väärien negatiivisten havaitsemisen arvioitiin ottamalla satunnainen osajoukko 30 ei-negatiiviset näytteet ilman vaihto kerrallaan, Computing mahdollista saada vääriä negatiivisia havaitsemisen sillä osalla, toistamalla prosessi 22000 ajat ja ottaen keskimäärin riskeistä vääriä negatiivisia havaitsemisen päässä 22000 satunnainen subsets. Lisäksi 95%: n luottamusväli tämän arvioidun riskin ilmoitettiin.

Tulokset

Katsaus GC koepala numeroiden kliinisissä näytteissä

Tässä kohortissa määrä koepalan näytteitä yhdellä potilaalla vaihteli 1-9 mediaanin sekä kokonais- ja positiivinen koepaloja (kasvainsoluja) klo 4. positiivinen koepala luvut olivat hieman vähemmän kuin koko koepala numeroita. Tapaukset, joissa 3 ~ 4 ja 5 ~ 6 positiivinen koepaloja osuus 47% ja 25% vastaavasti kaikista kerätyistä näytteistä (kuvio 2).

(A) jakautuma ja positiivinen biopsia numero. Tässä Kiinan GC kohortin yhteensä koepala numerot vaihtelevat 1-9, joiden mediaani 4. Positiivinen koepala (biopsia jossa kasvain) on hieman pienempi kuin koko koepala numero. (B) jakauma positiivisen biopsian numeron. Valtaosa koepala numerot putoavat 3 ~ 4 (47%) ja 5 ~ 6 (25%).

heterogeenisuus aste ja vääriä negatiivisia arviointi

18 MET IHC positiivisia tapauksia (kuvio 3A), 61%: ssa tapauksista oli pieni heterogeenisyys, kun taas 33% osoitti keskipitkän ja 5,5% osoitti korkea epäyhtenäisyys. Keskimääräinen prosenttiosuus MET positiivinen koepaloja yksittäistapauksessa joukossa 18 positiivisia tapauksia oli 65.78% (95% CI: 52,14% -79,60%). MET vääriä negatiivisia havaitsemismäärä arvioitiin noin 3,39% 4 koepaloja ja lähestyi 0% otossa 6 koepaloja (kuvio 4A).

heterogeenisyys jakelu MET proteiinin ilmentymisen (A),

MET

keskimääräinen geenikopiomäärä (B), ATM-proteiinin ilmentyminen (C),

FGFR2

vahvistus (D), ja HER2-positiivisuuden (E). AMP: vahvistus. AVG: keskimääräinen kopioluku.

Riskit vääriä negatiivisia havaitsemisen yhdessä eri koepala numerot MET IHC (A), MET FISH (B), ATM IHC (C), FGFR2 FISH (D) ja HER2 (E). Huom: * Arvioitu by rs, 95% CI: 7,5% -20,94%.

13 MET FISH positiivinen tapauksissa (kuvio 3B), 77%: ssa tapauksista oli pieni heterogeenisyys, kun taas 15% osoitti keskipitkän ja 8% osoittivat korkeaa epäyhtenäisyys. Keskimääräinen prosenttiosuus MET FISH positiivinen koepaloja yksittäistapauksessa joukossa 13 positiivisia tapauksia oli 74,05% (95% CI: 57,53% -89,10%). MET FISH vääriä negatiivisia havaitsemismäärä arvioitiin noin 3,30% 4 koepaloja ja lähestyi 0% otossa 7 koepaloja (kuvio 4B). Lisäksi merkittävä korrelaatio löytyi MET IHC pisteet ja MET FISH tulokset (p 0,01, κ = 0,62, Fisherin testiä) B

58 tapauksissa ainakin yksi ATM negatiivinen koepala (kuvio 3C) , 62% tapauksista oli pieni heterogeenisyys, kun taas 35% osoitti keskipitkän ja 3,6% osoitti korkea epäyhtenäisyys. Keskimääräinen prosenttiosuus ATM IHC negatiivinen koepaloja yksittäistapauksessa joukossa 58 tapausta oli 63,07% (95% CI: 54.93% -71,39%). ATM IHC vääriä negatiivisia havaitsemismäärä arvioitiin noin 0,19% 4 koepaloja, ja lähestyi 0% 5 koepaloja (kuvio 4C).

9 FGFR2 FISH positiivinen tapauksissa 56%: ssa tapauksista oli pieni heterogeenisyys, kun taas 33% osoitti keskipitkän ja 11% osoittivat korkeaa heterogeenisuus (kuvio 3D). Keskimääräinen prosenttiosuus FGFR2 FISH positiivinen koepaloja yksittäistapauksessa joukossa 9 positiivisia tapauksia oli 56.30% (95% CI: 36.85% -76,85%). FGFR2 FISH vääriä negatiivisia havaitsemismäärä arvioitiin noin 3,70% 4 koepaloja ja lähestyi 0% 6 koepaloja (kuvio 4D).

32 HER2 positiivisia tapauksia, 78%: ssa tapauksista oli pieni heterogeenisyys, kun taas 22% osoitti keskipitkän heterogeenisyys ja näistä tapauksista ilmeni runsaasti heterogeenisuus (kuvio 3E). Keskimääräinen prosenttiosuus HER2 positiivinen koepaloja yksittäistapauksessa joukossa 32 positiivisia tapauksia oli 75,16% (95% CI: 65,88% -85,11%). HER2 vääriä negatiivisia havaitsemismäärä arvioitiin noin 0,21% 4 koepaloja ja lähestyi 0% 5 koepaloja (kuvio 4E).

Keskustelu

sisäiset kasvaimen biomarkkereiden heterogeenisuus on pitkään ollut ongelma valinnassa potilaiden kliinisiin kokeisiin ja siksi, ymmärtäminen kasvain heterogeenisuus on tärkeää onnistuneen käyttöönoton henkilökohtaisen terveydenhuollon biomarkkereiden (PHB) strategia. Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat toistaiseksi käsitellyt tätä ongelmaa eikä ole standardoitu strategia mitata asteen kasvain heterogeenisyys. Tässä tutkimuksessa, otimme uusi lähestymistapa pisteyttämällä kunkin yksittäisen koepala ja tasoa laskettaessa heterogeenisyys kussakin tapauksessa. Tuloksemme osoittivat, että korkeita heterogeeninen vasta löydetty 0 ~ 11% positiivisen (tai negatiivisia ATM) tapauksista, kun taas useimmat positiivisia tapauksia (56% ~ 78%) oli pieni epäyhtenäisyys, mikä osoittaa suhteellisen alhainen heterogeenisyys varten valitsemissamme biomarkkereita tässä kohortissa GC tapauksista.

lisäksi olemme myös suorittaa vääriä negatiivisia arviointeja kunkin biomarkkerina arvioida väärien negatiivisten tulosten osuuden liittyvät maksun eri määriä koepaloja. Tulokset osoittivat, että kun 3 tai enemmän koepaloja kerättiin, väärä negatiivinen riskit olivat lähes 5% kaikkien testattujen biomarkkerit (7,14%, 5,16%, 0,86%, ja 1,41% vastaavasti MET IHC, MET FISH, ATM IHC, ja HER2 ). Tämä numero (3-4 koepaloja) on suunnilleen sama kuin keskimääräinen koepaloja kerättiin kliinisessä käytännössä tätä kohortin ja sellaisenaan, osoittaa suhteellisen alhainen vääriä negatiivisia riskejä näihin biomarkkereita meidän kohortissa. Yksi poikkeus että FGFR2 FISH oli suurempi väärien negatiivisten tulosten osuus (12,2% vääriä negatiivisia korko 3 koepaloja), voisi johtua rajoitetun FGFR2-positiivisen näytteen koon (9 positiivista näytettä). Kun yhteensä 6 koepaloja kerättiin yksi potilas, vääriä negatiivisia riski MET, ATM, FGFR2 ja HER2 lähestyi 0% tässä kohortissa. Nämä tulokset antavat esimerkin siitä, kuinka yhä koepalan numeroita voitaisiin haasteeseen biomarkkereiden heterogeenisyys käyttöönottokustannukset kliinisissä potilasvalintaa lähestymistapoja.

Merkitykseen tarkka potilaan valinnan kliinisissä tutkimuksissa, olemme vakaasti sitä mieltä, että riittävästi puuttua biomarkkereiden heterogeenisuus on kriittinen menestykseen. Esimerkiksi MetMab osoitti merkittävää parannusta sekä ilman taudin etenemistä (2,9 vs. 1,5 kuukautta) ja kokonaiseloonjääminen (12,6 vs. 3,8 kuukautta) [27] faasin 2 tutkimuksessa (NCT01590719) mutta tämä parannus ei onnistunut siirtämään vaiheeseen 3 asetus (NCT01662869). Erityisesti MET proteiinin yliekspressio (IHC) valittiin potilaan valintaperusteet [28]. Vaikka vielä kysymys keskustelun, on mahdollista, että lupaus MetMab vaiheen 2, mutta sen epäonnistuminen vaiheessa 3 oli ainakin osittain seurausta kasvaimen heterogeenisyys, ja kyvyttömyys potilaan valinnan strategia (IHC) vankasti puuttua haaste sisäisen kasvaimen heterogeenisyys GC.

olemme lopuksi vertasi myös positiivisuus rate (tai negatiivisuus hinnan ATM) biomarkereiden havaittu tässä kohortissa koepalojen kanssa kirurgisten näytteiden aikaisemmista tutkimuksista ( Pöytä 1). Lukuun ottamatta ATM, sekä koepala ja kirurgiset näytteet kerättiin samalla paikallisen sairaalan. Tulokset osoittivat, että vaikka positiivisuus hinnat ovat korkeammat (ATM, negatiivisuus hinnat ovat alhaisemmat) biopsianäytteissä, kokonaistulokset biopsianäytteissä olivat samankaltaisia ​​kirurgisia näytteitä. Tämä nousu positiivisuus rate (tai lasku negatiivisuus korko ATM) on todennäköisesti selittyy Positiivisten tapausten toteaminen käyttäen useita koepaloja jääneiden edellisellä Näytteenottostrategioiden (esim. Kirurginen asemointia).

positiivinen /negatiivinen taso kunkin biomarker on verrattavissa välillä biopsianäyttei- tässä tutkimuksessa ja kirurgiset näytteet profiloitu edellisessä tutkimuksessa, myös ATM [29] ja muiden biologisten merkkiaineiden [26]. Lievää positiivista hinnat biomarkkerit (tai lasku negatiivinen korko ATM) havaittiin, mikä saattaa selittyä havaita positiivista näytettä, jotka aiemmin jäi analysoitaessa kirurgisten näytteiden johtuen sisäisten kasvainten heterogeenisuus. Sekä koepala ja kirurgiset näytteet kerättiin samalla paikallisen sairaalan [26], lukuun ottamatta ATM [29].

Yhdessä tämä tutkimus on onnistunut ratkaisemaan kasvaimen heterogeenisyys innovoivasta kulmasta käyttämällä koepaloja kuin kasvain otosta ja antamalla yksittäisille biologisten merkkiaineiden pisteet kullekin koepala. Tuloksemme osoittavat suhteellisen alhaista heterogeenisuus kaikkialla biomarkkereita analysoitu tässä kohortissa. Kuitenkin heterogeenisuuden aste muissa potilasaineistoihin voi olla erilainen ja on analysoitava tapauskohtaisesti tapauskohtaisesti. Lisäksi tuloksemme väheni väärien negatiivisten havaitsemisen vastaten kasvuun koepalan tunnusta kaikkien biomarkkerit testataan tässä, mikä osoittaa hyötyä useiden koepala näytteenotto- ja toimii esimerkkinä puuttua sisäisten kasvainten heterogeenisuus tilastollisin menetelmin.

Kiitokset

Kiitämme AstraZeneca sponsoroinnista tässä tutkimuksessa.