Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

mTOR

geeni säätelee solujen kasvua ohjaamalla mRNA käännös, ribosomi biogeneesin, autophagy, ja aineenvaihduntaa. Epänormaalin ilmentymisen

mTOR

liittyi syövän synnyn, ja sen toiminnallinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) voivat säätelemään

mTOR

ja siten edistää syövän riskiä.

menetelmät /Principal havainnot

sairaalassa perustuva tapauskontrollitutkimuksessa 1004 eturauhassyövän (PCA) tapaukset ja 1051 syöpää vapaa valvontaa, me genotyyppi kuusi potentiaalisesti toiminnallinen SNP

mTOR

(rs2536 T C, rs1883965 G A, rs1034528 G C, rs17036508 T C, rs3806317 A G, ja rs2295080 T G) ja arvioidaan niiden yhteenliittymien kanssa riski PCa käyttämällä logistista regressioanalyysiä.

johtopäätökset /merkitykset

yhden lokuksen analyysin löysimme merkittävästi lisääntynyt riski Eturauhassyövän liittyy

mTOR

rs2536 CT /CC ja rs1034528 CG /CC genotyyppien [säätää OR = 1,42 (1,13 -1,78),

P

= 0,003 ja 1,29 (1,07-1,55),

P

= 0,007), vastaavasti], verrattuna niiden yhteinen homotsygoottista genotyyppejä, kun taas

mTOR

rs2295080 GT /GG genotyypit olivat yhteydessä alentuneeseen PCa [säätää OR = 0,76 (0,64-0,92),

P

= 0,003], verrattuna villin tyypin TT genotyypit. Yhdistetyssä analyysissä kuuden SNP, huomasimme, että yksilöillä, joilla on kaksi tai useampia kielteisiä genotyyppejä oli suurentunut Eturauhassyövän [säätää OR = 1,24 (1,04-1,47),

P

= 0,016], verrattuna yksilöiden kuljettaa alle kaksi haitallisia genotyyppiä. Vuonna useita ulottuvuus vähentäminen analyysi, painoindeksi (BMI) oli paras-tekijä mallin korkeimman CVC (100%) ja alin ennustevirhe (42,7%) kaikista seitsemästä tekijöitä. Mallin mukaan lukien vuorovaikutusta BMI, rs17036508, ja rs2536 oli paras kolmen tekijän malli korkeimman CVC (100%) ja alin ennustevirhe 41,9%. Nämä havainnot ehdottivat, että

mTOR

SNP voi osaltaan riskiä PCA Itä kiinalaiset miehet, mutta vaikutus oli heikko ja sitä on vielä validointi suurempaan joukkoon perustuvat tutkimukset.

Citation: Li Q Gu C, Zhu Y, Wang M, Yang Y, Wang J, et al. (2013) polymorfismit

mTOR

Gene ja riski Sporadic Eturauhassyöpä itäiseen Chinese Population. PLoS ONE 8 (8): e71968. doi: 10,1371 /journal.pone.0071968

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 5. kesäkuuta 2013. Hyväksytty: 10. heinäkuuta 2013 mennessä; Julkaistu: 05 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat varat ”Kiinan leiviskää Program” Rekrytointi Fudanin yliopiston, Science and Technology komitean Shanghai kunta (Grant nro 12DZ2260100), Ministry of Science and Technology (Grant nro 2011BAI09B00), ja terveysministeriö ( Grant nro 201002007). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on toiseksi yleisin diagnosoitu syöpä ja kuudes johtava syy syövän kuoleman miehillä mukaan viimeisimmän raportin vapauttaa International Agency for Research Cancer (IARC) vuonna 2008 [1] . On todettu, että PCA yksi lausutaan maantieteellisesti ja etnisesti liittyvät ihmisen pahanlaatuinen kasvain on paljon suurempi esiintyvyys havaittu länsimaissa kuin Aasian maissa [2]. Äskettäin kertynyt todisteita genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs) mukaan yli 40 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) liittyvät ihmisen PCa riski, joista osa myös vahvistettiin kiinalainen mies populaatioissa. Kuitenkin lähes kaikki ehdokas SNP on raportoitu olevan heikko yhdistysten PCA riski mennessä [3] – [6]. Siksi ei ole vielä täysin ymmärretty, missä määrin geneettiset tekijät ja niiden vuorovaikutus ympäristöön attribuutteja voivat olla rooli etiologiassa PCa.

fosfoinositidi-3-kinaasi-AKT-nisäkkään rapamysiinin kohde reitin (PI3K /AKT /mTOR) on merkittävä reitti ohjaamiseksi solujen kasvua ja tumogenesis [7], [8]. Keskeisenä alavirtavaikuttajainhibiittorit PI3K /AKT /mTOR reitissä mTOR on vahvistettu olevan keskeinen säätelijä elintärkeä solun prosesseja, kuten solun kasvua, lisääntymistä, aineenvaihduntaa, muuttoliike, ja apoptoosin, joka perustuu

in vivo

ja

in vitro

tutkimuksissa [9] – [12]. Rakenteellisesti, mTOR sisältää useita tärkeitä domeenien koko proteiini, näistä, rapamysiinin sitovan domeenin ja kinaasidomeenin pidettiin tiiviisti liittyvät karsinogeneesiin [13]. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että mTOR kohdennetut hoidot voidaan suunnitella estämään induktion proliferatiivisen, prosurvival, ja onkogeeninen toiminnot

mTOR

[14]. Tästä syystä arveltu, että

mTOR

on mahdollinen kuljettaja geenin syövän synnyn, ja lupaava tavoitepisteeseen ja prognoosimarkkerina syövän hoidossa samoin.

Somaattiset aberraatioita PI3K /AKT /mTOR-reitin geenit on havaittu yleisesti erilaisissa maligniteetteja, mukaan lukien Eturauhassyövän [8]. Ja mutaatiot

mTOR

geeni on tunnistettu muutaman ihmisen syövissä [15]; kuitenkin, mekanismi ei ole vakiintunut tasalla. Eturauhassyövän kätkeminen lähes sama tunnettu mutaatioita liittyy usein heterogeenisiä clinicpathologic ominaisuuksia. Samoin, geneettiset tekijät, kuten luonnossa esiintyvä polymorfisia geneettisiä variantteja tai SNP

mTOR

, voidaan edistää vaihtelu yksilöllinen herkkyytensä PCa ja etenemistä tämän taudin.

Koska mTOR on yksi tärkeimmistä alavirran komponentit mTOR reitin, joka voi myös vastaanottaa signaaleja muilta keskeinen reittejä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että mTOR voi toimia lupaavana terapeuttisena kohteena tulevaisuudessa syövän hoidossa. Ja on ollut harvoissa tutkimuksissa käsitellään rooli yhteisen, toiminnallinen variantit mTOR geenin PCa alttius tekijät sekä joitain muunnelmia muiden keskeinen geenien tämän reitin on tutkittu heikko tai tyhjä yhdistysten syöpäriskiä. suoritimme tapauskontrollitutkimuksessa genotyyppaamalla kuusi mahdollista toiminnallista SNP

mTOR

käyttämällä genomista DNA: ta 1004 potilaalla on eturauhasen adenokarsinooma ja 1051 syöpää vapaa valvontaa Itä Kiinan Han väestö. Testasimme hypoteesia, että riski Eturauhassyövän voi liittyä SNP

mTOR

geeni ja niiden vuorovaikutusta ympäristötekijöihin.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaille ja valvonta

Rekrytoimme PCa potilaiden ja vastaavan syöpää vapaa valvonta geneettisesti jotka eivät liity Kiinan Han osallistujien välillä tammikuussa 2008 ja tammikuussa 2012. Tässä analyysissä mukana 1004 potilasta, jotka olivat asukkaat hallinnollisten alueiden Itä-Kiinassa (mukaan lukien Shanghai kaupunki, Zhejiangin maakunnassa Jiangsun maakunnassa ja lähialueilla) ja ovat olleet histopatologisesti vahvistaneet ensisijainen eturauhasen adenokarsinooma Fudanin yliopiston Shanghai Cancer Center (FUSCC). Kaikki tapaukset olivat saaneet ennen kemoterapiaa tai sädehoitoa työhönottotarkastukseen. Kliinisissä vaiheissa määritettiin ja luokitellaan vaiheen I (T1 a-bN0M0), vaihe II (T1c-2N0M0), vaihe III (T3-4N0M0), ja vaihe IV (T1c-4N1M0-1 tai T1-4N0-1M1) mukaan kasvain-Node-Metastasis järjestelmä, ja patologinen laadut PCA määritettiin WHO: n mukaan kriteerit [16]. Koko dokumentti, kuten Gleason pisteet, seerumin PSA taso diagnoosin, ja kliininen lavastus (TNM) oli otetun arkistointia potilastietoja. Miespuolinen kontrolliryhmä muodostui 1051 syöpää vapaa yksilöitä, taajuus-sovitettu tapausten iän (± 5 vuotta) ja maantieteellisillä alueilla, rekrytoidaan Taizhou pitkittäistutkimus (TZL) [17] samalla ajanjaksolla. Yksilöt, joilla on tunnettu testi seerumin PSA 4 ng /ml läsnä tai ilman epänormaalia eturauhasen jätettiin kontrolliryhmään.

Kaikki osallistujat haastateltiin itsetäytettävä kyselyn jälkeen kirjallisen tietoon perustuva suostumus saatiin. Verinäytteet kerättiin ja käsitelty, kirjallinen suostumus osallistujilta, koska rutiinikäyttöön käytäntö Institutional Kudospankki Shanghai Cancer Institute (tapauksissa,) ja TZL tutkimus (valvontaa). Vastausprosentti oli 92% ja 91% tapauksista ja valvontaa, vastaavasti. Tutkimus hyväksyttiin Institutional Review Board of FUSCC.

Yhden nukleotidin polymorfismien valinta

Kaikista raportoiduista

mTOR

SNP, mahdollisesti funktionaalinen SNP kohteisiin valittiin NCBI dbSNP tietokanta (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) ja SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpfunc.htm) seuraavin perustein: 1) alaikäisen alleelin taajuus (MAF) raportoitu HapMap was≥5% Kiinan väestö; 2) vaikuttavat toiminnalliset alueet geenin, mukaan lukien transkriptiotekijän sitoutumiskohta (TFBS), mahdolliset miRNA sitoutumiskohta, liittämiseen asetuksen lokuksen, ja lopetuskodonin; 3) kytkentäepätasapaino- (LD) kerroin

r

2 0,8 SNP: iden välillä; ja) ei sisälly julkaistun GWASs tutkimuksissa. Lopulta kuusi variantteja valittiin tässä tutkimuksessa, mukaan lukien rs2536 T C, rs1883965 G A, rs1034528 G C, rs17036508 T C, rs3806317 A G, ja rs2295080 T G, joista neljä (rs1034528 G C, rs1883965 G A, rs2295080 T G, ja rs3806317 A G) sijaitsee ensimmäisessä intronialueesta voivat vaikuttaa transkriptiotekijän sitoutumiskohta (TFBS) aktiivisuus, kaksi (rs2536 T C ja rs17036508 T C) sijaitsevat 3′-transloimaton alue (3 ’UTR) alue voi vaikuttaa miRNA sitoutumiskohta aktiivisuutta, ja SNP rs17036508 T C-lokuksessa ennusti myös paikantaa mahdollisen liitoksen päällä. Bioinformatiikan analyysi suoritettiin HaploView ohjelmisto 4.2 arvioida haplotyyppi lohkoon Kiinan väestön (CHB) tiedot HapMap (HapMap Data Rel 27 vaiheen II + III), eikä LD välillä havaittiin tahansa näistä SNP: iden edellä on kuvattu. Kaikki nämä kuusi valitaan SNP: tä genotyypitettiin TaqMan reaaliaikainen PCR-menetelmällä kuten aiemmin on kuvattu [17], ja tulokset 98% puhelun hinnat ja 100% vastaavuutta varten monistaa näytteet olivat hyväksyttäviä edelleen genotyypitys tietojen analysointiin.

Multifactor Ulotteisuus Reduction (MDR) Analysis

Todiste osoitti, että geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset on vaikea täysin ominaista logistisen regressiomallin. Ja tilastollinen teho laskisi ja tyypin II virheitä lisäisi havaitessaan viestinvälityksen LR tapausverrokkitutkimukset suhteellisen pienestä otoksesta [18]. Sen sijaan MDR analyysi voi voittaa joitakin rajoituksia logistisen regressiomallin vuorovaikutusten piilottamalla korkea-ulotteinen data yhdeksi ulotteinen muuttujaa kahdella tasolla. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme suorittaneet MDR-analyysi, kuten aiemmin on kuvattu [19]. Käytimme mallina 100-kertainen ristivalidointi ja toisti täydellinen analyysi 10 kertaa eri satunnainen siemeniä, ja sitten koe toistettiin 1000 kertaa alle nollahypoteesi mitään yhteyttä. Tämän seurauksena malli työllistää minimoida ennustevirhe yhdessä maksimoitu ristivalidointi johdonmukaisuus (CVC) suositeltiin. Tämä analyysi suoritettiin käyttäen MDR V2.0 beta 8.2 ohjelmisto (https://www.multifactordimensionalityreduction.org/).

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitaviksi genotyypin jakaumat valvonnan suoritettiin jonka hyvyys fit χ

2 testiä. Erot frekvenssijakaumat alleelien, genotyyppien ja valittu kategorisen muuttujat tapausten ja kontrollien välillä arvioitiin Pearsonin χ

2 testiä eri geneettisten mallien (mukaan lukien hallitseva malli, väistyvä malli, ja lisäaine malli). Raakaöljyn ja odotusarvo suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin merkittävä geneettinen malleja yhden ja usean ehdoton logistinen regressio malleja, vastaavasti arvioimaan assosiaatioita genotyyppien ja riski Pca ja ilman säätö by sekoittavat tekijät. Koska tässä tutkimuksessa oli yksi etnisyys, ja kaikki SNP lokuksille yhtyä HEW, sekoittavat tekijät, jotka tulee sovittaa oli iästä, tupakoinnista, ja painoindeksi (BMI). Lisäksi kerrostuminen analyysit tehtiin laskea yhdistykset SNP genotyyppien PCA riskiä demografiset ja klinikan-patologisen muuttujat, jonka jälkeen tasalaatuisuus Q-testit havaitsemiseksi eroa riskiestimaattien välillä kerrostumien. Perustuen havaittuun genotyyppejä, haplotyyppifrekvenssit ja yksittäisten haplotypes luotiin käyttäen Tilastollinen analyysi Software PROC haplotyyppi, joiden viiteryhmän yhteisiä haplotyypin, laskea syrjäisimpien alueiden haplotyyppien liittyy PCa riskin regressioanalyysimme. Kaikkien merkittävät löydökset Tutkimuksessamme laskimme väärien positiivisten raportin todennäköisyys (FPRP) etukäteen todennäköisyyksiä 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1 ja 0,25 havaitsemaan mahdolliset väärät positiiviset yhdistykset [20]. Tilastollinen teho arvioitiin havaita OR = 1,50 /0,67 (for riski /suojaava vaikutus), jossa α tasolla yhtä suuri kuin havaittiin

P

arvo. Vain merkittäviä tuloksia FPRP arvoon alle 0,2 katsottiin huomionarvoista -alueella. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin SAS 9.1 tilasto-ohjelmalla (SAS, Cary, NC, USA). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia kanssa merkitsevyystasolla

P

0,05.

Tulokset

Ominaisuudet aiheista

jakaumat demografisten ominaisuuksien aiheista on esitetty taulukossa 1. Lyhyesti, ei ollut tilastollista eroja jakaumat iän ja tupakoinnista välillä 1004 tapauksia ja 1051 tarkastuksia. Painoindeksi (BMI) ylipainoisille ( 24,0 kg /m

2) oli selvempää tarkastuksia kuin niissä tapauksissa (

P

0,0001), joka oikaistiin lisäksi seuraavina monimuuttuja logistinen regressio analyysit. Niistä tapauksessa aiheita, 178 (17,7%) tapauksista oli PSA≤10 ng /ml, 312 (31,1%) tapauksista oli Gleason score≤7 (3 + 4), ja 601 (59,9%) tapauksista oli Gleason score≥7 (4 +3). Kasvaimen lavastus, viisi (0,5%) tapauksista oli vaiheen I sairaus, 431 (42,9%) oli vaiheen II tauti, 140 (13,9%) oli vaiheen III tauti, ja 351 (35,0%) oli vaiheen IV tauti. Kuitenkin joissakin tapauksissa oli puuttuvien tietojen takia riittämätön dokumentoitu kirjaa, mukaan lukien 87 (8,7%) puuttuu seerumin PSA-arvot, 91 (9,1%) puuttuu Gleason tulokset, ja 77 (7,7%) puuttuu kliininen lavastus tilan.

mTOR

alleeli ja genotyyppi jakaumat ja yhdistysten PCA riski

genotyyppi ja alleeli jakaumat kuuden valitun SNP joukosta tapausten ja kontrollien on koottu taulukkoon 2. havaittu genotyyppi taajuudet kuudesta SNP kontrolleilla kanssa sovittu Hardy-Weinberg tasapaino. Lisäksi merkittäviä eroja genotyyppi jakaumia ei havaittu tapauksia ja säätimet rs2536 T C (

P

= 0,007), rs1034528 G C (

P

= 0,022), ja rs2295080 T G (

P

= 0,012). Mielenkiintoista, heterozygoottiset genotyypin edellä mainitut kolme SNP olivat todennäköisesti huomattavasti liittyvän PCa riski säädetty OR (95% CI) ja

P

arvo 1,45 (1,15-1,84) ja 0,002 varten rs2536 TC, 1,31 (1,08-1,59) ja 0,005 rs1034528 GC, ja 0,77 (0,64-0,93) ja 0,006 varten rs2295080 TG vastaavasti verrattuna niiden villityypin genotyyppejä, vastaavasti. Lisäksi meillä on myös havaittu merkittäviä assosiaatioita PCa riski SNP erityisissä geneettisten mallien, kuten rs2536 T C [lisäaine: säätää OR = 1,34 (1,08-1,66),

P

= 0,008; hallitseva: säätää OR = 1,42 (1,13-1,78),

P

= 0,003]; rs1034528 G C [lisäaine: säätää OR = 1,21 (1,03-1,42),

P

= 0,019; hallitseva: säätää OR = 1,29 (1,07-1,55),

P

= 0,007]; ja rs2295080 T G [lisäaine: säätää OR = 0,80 (0,69-0,94),

P =

0,005; hallitseva: säätää OR = 0,76 (0,64-0,92),

P =

0,003]. Lisäanalyysit yhdistetyn genotyyppien näiden kuuden SNP paljastui merkittävä kasvu Eturauhassyövän riski yhä useammat otaksuttu korkean riskin alleelien (

P

trendi = 0,0005) (taulukko 3).

ositus analyysi Eturauhassyövän riskejä

mTOR

SNP

kerrostuneisuus analyysit, kuten taulukoissa 4 ja 5, monimuuttujakalibrointiin logistinen regressio analyysit ovat osoittaneet, olettamalla määräävä geneettinen malli, että molemmat

mTOR

rs2536 CT /CC ja rs1034528 CG /CC genotyypit liittyy lisääntynyt riski PCa, erityisesti alaryhmään age≤69, BMI≤24 kg /m

2, koskaan tupakoitsijoita, Gleason score≤7 (3 + 4), Gleason score≥7 (3 + 4), ja vaiheen III /IV sairaus, verrattuna niiden homotsygoottinen villityypin genotyyppejä, vastaavasti. Rs17036508 CT /CC genotyypit myös liittyy lisääntynyt riski Eturauhassyövän keskuudessa alaryhmien BMI≤24 kg /m

2, Gleason score≤7 (3 + 4), ja vaiheen III + IV sairauksiin verrattuna TT homotsygoottinen variantti genotyyppi. Sen sijaan rs2295080 GT /TT-genotyyppien oli suojaava vaikutus, erityisesti alaryhmiä ikäisiä 69, BMI, koskaan tupakoitsijoita, Gleason score≥7 (3 + 4), ja vaiheen I + II tauteja verrattuna GG homotsygoottinen variantti genotyyppi. Kuitenkin edelleen homogeenisuus kokeet osoittivat, että ei ollut eroa riskiestimaattien välillä alaryhmiä useimpien kerrostumien muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta myös BMI tasolla rs2536 CT /CC genotyyppien [OR = 1,43 (1,13-1,80),

P

= 0,017] ja rs1034528 CC /CG genotyyppien [OR = 1,28 (1,07-1,55),

P

= 0,039]; tauti vaiheessa rs2536 CT /CC genotyyppien [OR = 1,47 (1,20-1,80),

P

= 0,004] ja rs17036508 CT /CC genotyyppien [OR = 1,24 (1,04-1,49),

P

= 0,024].

Haplotyyppifrekvenssianalyysi analyysi

mTOR

SNP

perusteella -genotyypitystulosten päätellä mahdollista haplotyyppien, käytimme neljää SNP (rs2536 T C, rs1034528 G C, rs17036508 T C, ja rs2295080 T G), jotka olivat tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä PCa riskin yhden lokuksen analyysin (taulukko 6). Kun yhteinen ”TGTT” haplotyyppi käytettiin viitearvona, ”CCCG” haplotyyppi liittyy ilmeisesti lisääntynyt PCa riski [säätää OR = 1,31 (1,03-1,66),

P =

0,026] Kuitenkin ”TGTG” ja ”TGCG” haplotypes oli liittynyt ilmeisesti vähentynyt mutta ei lisääntynyt PCa riski, jossa tarkistetaan OR 0,39 (0,27-0,56),

P

0,0001 ja 0,63 (,43-0,91),

P =

0,014, tässä järjestyksessä. Havainnot haplotyyppien ”CCTG” ja ”CCCT” eivät välttämättä ole luotettavia, koska niiden suhteellisen pienen määrän havaintoja.

Association of high-tilauksen vuorovaikutukset PCA

lähemmin korkeamman asteen vuorovaikutukset, suoritimme MDR analysoi sisällyttämällä genotyypit neljä merkittävää

mTOR

SNP (ts rs2536 CT /CC, rs1034528 CG /CC, rs17036508 CT /CC, ja rs2295080 GT /GG vs. villityypin homotsygootteja, vastaavasti) ja kolme riskitekijöitä (ts ikä diagnoosin, tupakoinnista, ja BMI). Tulokset osoittivat, että BMI oli paras yhden tekijän malli, jolla on korkein CVC (100%) ja alin ennustevirhe (42,7%) kaikista seitsemästä tekijät. Samoin vuorovaikutus BMI, rs17036508 T C, ja rs2536 T C oli paras kolmen tekijän malli mukana sekä ympäristö- ja geneettiset tekijät korkeimman CVC (100%) ja alin ennustevirhe 41,9% (taulukko 7) .

Lopuksi FPRP arvot eri ennen todennäköisyydellä tasoja kaikissa merkittäviä havaintoja on koottu taulukkoon 8. Kun oletus ennen todennäköisyys oli 0,01, assosiaatio rs2536 (CT /CC vs. TT ) oli huomionarvoinen alaryhmiin of≤24 kg /m

2 BMI ja vaiheen III + IV (FPRP = 0,112 ja 0,055, tässä järjestyksessä), ja samanlaisia ​​tuloksia voidaan havaita yhdessä rs1034528 (CG /CC vs. GG ) in alaryhmiin of≤24 kg /m

2 BMI ja vaiheen III + IV (FPRP = 0,132 ja 0,043, vastaavasti) sekä yhdessä alaryhmä vaiheen III + IV (FPRP = 0,165) mukaan rs17036508 (CT /CC vs. TT). Sen sijaan jotkut enemmän FPRP arvot muiden merkittävien järjestöjen välillä

mTOR

variantteja ja eturauhassyövän riskiä ehdotti muutamia mahdollisia harha havainnot, jotka tarvitsevat lisävalidointia suuremmissa tutkimuksissa.

keskustelu

tässä suuria, etninen erityinen yhden institutionaalisen tapauskontrollitutkimuksessa, tutkimme yhdistysten kuudesta potentiaalisesti toiminnallinen SNP

mTOR

geeni ja PCa riskejä, ja huomasimme, että rs2536 C , rs1034528 C, ja rs2295080 G variantin genotyypit olivat yhteydessä PCa riski, ja vaikutukset olivat selvemmäksi alaryhmissä age≤69, BMI≤24 kg /m

2, ja alati tupakoitsijoita. Lisäksi variantti genotyypit olivat yleisempiä potilailla, joilla on korkea-asteen sairaudet (vaihe III + IV), mikä osoittaa niiden todennäköinen osallistuminen kehittymistä ja etenemistä Eturauhassyövän. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen jälkeinen GWAS tutkimus, joka keskittyi näiden yhteenliittymät kuusi potentiaalisesti toiminnallinen

mTOR

SNP PCA riski.

mTOR

geeni, joka sijaitsee kromosomissa 1p36.2, koodaa proteiinikinaasi tuote 289 kDa, ja on tullut kriittinen solun kasvua efektori ohjaamalla mRNA käännös, ribosomi biogeneesin, autophagy, ja aineenvaihduntaa [21] – [23]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa joitakin tärkeitä verkkotunnuksia vaihtelevat

N

– että

C

-pään mTOR. Esimerkiksi

N

-pään mTOR sisältää kaksi tandem lämpötilaa toistuvasti motiiveja, jotka voivat toimia välittäjinä vuorovaikutukset proteiinien, FAT verkkotunnuksen, joka voi helpottaa polttovälin tarttuvuus kohdistaminen verkkotunnus, ja FRB verkkotunnuksen, joka pidetään yhtenä korkean affiniteetin sitoutumiskohdan estävän kompleksin FKBP12-rapamysiini, kun taas kaksi säätelydomeenit jotka sijaitsevat

C

-pään proteiinin lukien PtdIns 3-kinaasin liittyviä katalyyttinen domeeni ja FATC domain [13] . Tähän mennessä on 2651 SNP havaittuja hajallaan koko

mTOR

geeni. Koska kriittinen rooli mTOR on PNET /AKT /mTOR-signalointireitin, se on biologisesti uskottava, että funktionaalinen SNP vaikuttavat keskeinen verkkotunnuksia edellä kuvattu voidaan edistää syöpäalttiutta. Kuitenkin lisäksi julkaistun GWAS tutkimuksissa vain muutama raportoitu post-GWAS on tutkittu yhdistysten välisen toiminnallisen SNP

mTOR

geenin ja riskien Eturauhassyövän. Kiinalaisessa tutkimuksessa 666 PCa ja 708 syöpää vapaa valvontaa, Chen et al. [24] osoitti, että

mTOR

rs2295080 GT /GG genotyyppien oli suojaava vaikutus PCa riski verrattuna TT genotyyppi, joka äskettäin osoittaneet Xu et al. mahasyövän [25] ja Cao et al. Munuaisten syöpä [26]. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​tämän tutkimuksen suuremmalla otoskoko. Lisäksi, Hildebrandt, et ai. todettu, että yksilöt kantavat rs2295080 GG-genotyyppi oli päinvastainen hoitotuloksia valkoihoisilla ruokatorven syöpäpotilailla kemoterapiaa verrattuna TT homotsygoottinen villityypin genotyypin [27]. Kaikki tutkimukset, jotka keskittyivät Kiinan väestön osoitti yhdistyksen välillä rs2295080 GT /GG ja syövän riskiä, ​​mikä viittaa mahdollisesti etninen assosiaatio. Kuitenkin assosiaatioita

mTOR

rs2536 C variantti tai genotyyppien ja syöpäriskin Kiinan väestön olivat eri in kirjallisuudessa; esimerkiksi

mTOR

rs2536 CT heterotsygoottinen genotyyppi todettiin liittyvän alentuneeseen Kiinan lapsuuden akuutti lymfaattinen leukemia [28]; mutta tämä yhdistys ei havaittu muissa elimissä, kuten mahasyövän [29], eturauhassyöpä [24], ja ruokatorven okasolusyöpä [30]. Sitä vastoin esillä olevassa tutkimuksessa, huomasimme, että

mTOR

rs2536 CT /CC genotyypit liittyy lisääntynyt PCa riski alla hallitseva geneettinen malli, poikkeaa havainnoista toisen aiemmin julkaistu PCa tutkimus (666 tapauksia ja 708 kontrollit), jossa nolla yhdistys ilmoitettiin [24]. Me arveltu, että erimielisyys saattaa johtua erilaisista näytteen kokoon tai eri kriteereillä varten participaion, joka tarvitsee suuria ja paremmin suunniteltu tutkimuksia, jotka vahvistavat.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että rs2295080 T-alleelin voisivat tehostaa transkription aktiivisuutta on

mTOR

HEK293, 786-O, HeLa, ja GES-1 solulinja

in vitro

[25], [26]. Samoin yksilöt kantaen TT genotyyppi oli korkeampi

mTOR

ilme samoin [25], [26]. Nämä viittaavat siihen, että rs2295080 T-alleelin voisi lisätä affiniteetti erityisen transkriptiotekijöiden tämän alueen

mTOR

promoottorin ja sen jälkeen edistää lisääntynyt

mTOR

aktiivisuus ihmisillä. Teoriassa miRNA voi sitoutua 3 ’UTR kohdegeenien ja inhiboida geeniekspressiota translaation ja /tai destabiloimalla kohde-mRNA: ta. Perustuu bioinformatiikan web-palvelimen (https://snpinfo.niehs.nih.gov/cgi-bin/snpinfo), SNP rs2536 T C ennustettiin sitoutuvan miRNA-576 on T variantti alleelin tai sitoutuvat miRNA- 767: n C-alleelin. Siksi me arveltu, että ilmentyminen mTOR riippui osuudet näiden kahden miRNA tai affiniteetti miRNA ja SNP rs2536 T C, joka on kasvun etu kuolemattomien solujen ja indusoi neoplastisen transformaation. Se osoitti, että sairauteen liittyvää toiminnallista introni variantit saattavat muuttaa mRNA-tasoja geenien vaikuttamalla transkription tehokkuuteen, RNA pidentyminen tai silmukointi [31] – [33]. Toisaalta, SNP rs1034528 G C sijaitsee ensimmäisessä intronialue

mTOR

geeni havaittiin myös liittyvän riskin PCa; kuitenkin, molemmat rs1034528 G- ja C-alleelien ennustettiin sitoutuvan eri transkriptiotekijöitä, vastaavasti tällä alueella. Siksi tarkka mekanismit rs1034528 G C taustalla havaitun PCa riski tarvitsevat muita toiminnallisia tutkimuksia.

On todisteita kirjallisuudessa, että kukin SNP voi olla heikko vaikutus mutta yhdistelmä usean SNP voi esittää huomattavasti tehokkaampi kuin mikään SNP. Tämä pätee erityisesti esillä olevassa tutkimuksessa, jossa haplotyypin ja yhdistetyt analyysit vahvistivat monen SNP vaikutuksia PCA. Logistisessa regressiomallin, kasvupaikalla annos-vaste havaittiin kohonneita PCa riski kanssa kasvava määrä haitallisia genotyyppien kaikkien tutkittujen SNP. Lisäksi huomasimme yhdistetyt vaikutukset oli selvempi keskuudessa alaryhmien age≤69 ja BMI≤24 kg /m

2. Nämä havainnot sopinut hypoteesia, että geneettinen alttius edistää riski sairastua syöpään niillä, joilla oli jo varhain puhkeamista ja pieniä vastuita. Vaikka vuorovaikutus tupakoinnin ja

mTOR

SNP ei havaittu esillä olevassa tutkimuksessa, teimme löytää ilmeinen vaikutus yhdistetyn epäsuotuisa genotyypit on PCa riski, erityisesti keskuudessa alaryhmiä yhä tupakoitsija, mikä viittaa siihen, että vaikutus tupakansavun liittyvät karsinogeeneja voi riippua myös geneettiset tekijät.

Tässä tutkimuksessa, useita positiivisia löydöksiä kerrostunut analyysit oli ilmeisesti väheni FPRP arvioinnissa. On olemassa useita mahdollisia selityksiä väärät positiiviset löydökset. Ensinnäkin jotkin löydökset kerrostunut analyysit voivat olla sattumalöydös rajallisen otoskoko alaryhmissä. Toiseksi, jotkut puuttuvat tiedot ja mahdolliset sekoittavat tekijät voivat aiheuttaa vääriä positiivisia mielleyhtymiä. Siksi kaikki positiiviset tulokset olisi selitettävä varoen. Laajat todisteita aikaisemmista epidemiologia tutkimuksista on ilmoittanut, että useat geneettinen muunnos ja ympäristötekijät ovat mukana aloittamisesta ja syövän kehittymisen [34] – [37]. Olemme myös löytäneet vastaavia vuorovaikutuksia käyttämällä logistinen regressio ja MDR lähestymistavat (taulukko S1 File S1). Vuonna MDR analyysissä, BMI havaittiin olevan merkittävin tekijä yhden tekijän mallia; kuitenkin, tarkka mekanismit yhdistyksen välillä BMI ja PCa riskiä ei ole vahvistettu. Mahdolliset hypoteesit ovat vaikutus hormonit, PSA, ja rasvakudoksen-sukuiset proteiinit [38]. Tässä tutkimuksessa, löysimme todisteita välisten vuorovaikutusten ympäristötekijä (BMI) ja geneettiset tekijät (rs17036508 T C ja rs2536 T C), kuten on esitetty parhaiten kolmen tekijän mallia, me arveltu, että nämä vaihtelut saattavat muuttaa ilmaus

mTOR

ja myöhemmin synteesin rasvakudoksen liittyviä proteiineja, mutta tämä havainto on validoitu suurempia tutkimuksissa.

Yhteenvetona tässä tutkimuksessa selvitettiin yhdistysten kuudesta valittujen potentiaalisesti toiminnallinen

mTOR

SNP ja PCa riskin suhteellinen suuri otoskoko. Kuitenkin useat metodeista ja rajoitukset Tämän tutkimuksen tulisi keskustella. Ensinnäkin, jotkut osallistujat saattavat olla luokiteltu väärin puutteen vuoksi PSA seerumin tietoja; Esimerkiksi jotkut hiljainen kasvaimet (vaihe A1, yleensä oireeton) on voitu sisällyttää normaaleihin kontrolleihin, jotka saattaisivat myöhemmin esikuormittavat tulokset nolla. Toiseksi, vaikka hormonaaliset, ammatillisia, ruokavalion, tulehdusta ja muita tekijöitä on ehdotettu etiologiset tekijät Eturauhassyövän, emme dokumentoitu asianmukaisesti näitä covariables säätöä. Kolmanneksi, vain kuusi potentiaalisesti toiminnallinen SNP

mTOR

tutkittiin tässä tutkimuksessa, joka ei kata kaikkia variantteja

mTOR

geeni. Siksi muita suurempia ja hyvin suunniteltuja tutkimuksia perusteltua vahvistaa havaintomme.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Tiedosto sisältää: Täydentävä taulukko S1 ositus analyysiä merkittäviä SNP: iden iän, tupakoinnista, ja BMI; S1-1 kerrostuneisuus analyysi merkittävistä SNP iän; S1-2 kerrostuneisuus analyysi merkittävistä SNP tupakointi asema; ja S1-3 kerrostuneisuus analysointi merkittäviä SNP: BMI.

doi: 10,1371 /journal.pone.0071968.s001

(DOCX) B