Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

onkogeeninen

BRAF

mutaatioita on löydetty erilaisia ​​maligniteettien ja aktivoida RAF /MEK /ERK signalointi, kriittinen polku kasvaimen. Tutkimme kliinisiä ominaisuuksia ja tuloksia potilailla, joilla on mutantti (mut)

BRAF

edennyt syöpä viitataan vaiheeseen 1 klinikalle.

Methods

tutustuneet kirjaa 80 peräkkäistä potilasta jossa

mutBRAF

pitkälle edennyt syöpä ja 149 villin tyypin (

paino-

)

BRAF

(vastapainoksi kasvain tyyppi) viittasi Clinical Center for Kohdennettu Therapy ja analysoitiin niiden tuloksista .

tulokset

80 potilaalla on

mutBRAF

pitkälle edennyt syöpä, 56 oli melanooma, 10 peräsuolen, 11 papillaarinen kilpirauhasen, 2 munasarja- ja 1 ruokatorven syöpään. Mutaatiot kodonissa 600 havaittiin 77 potilaalla (62,

V600E

, 13,

V600K

; 1,

V600R

, 1, ilmoittamattoman). Monimuuttuja-analyysi osoitti vähemmän pehmytkudoksen (Ristitulosuhde (OR) = 0,39, 95% CI: ,20-,77, P = 0,007), keuhkojen (OR = 0,38, 95% CI: ,19-,73, p = 0,004) ja vatsakalvontakainen etäpesäkkeitä ( OR = 0,34, 95% CI: 0,13-,86, p = 0,024) ja lisää aivojen etäpesäkkeitä (OR = 2,05, 95% CI: 1,02-4,11, p = 0,043) potilailla, joilla

mutBRAF

versus

wtBRAF

. Verrattuna vastaavaan

wtBRAF

,

mutBRAF

melanoomaa potilailla oli merkityksetön suuntaus pidemmän elinajan mediaani diagnoosista (131 vs. 78 kuukautta, p = 0,14), kun taas

mutBRAF

peräsuolen syöpä potilailla oli merkityksetön suuntaus lyhyempi elinajan mediaani diagnoosista (48 vs. 53 kuukautta, p = 0,22). Melanooma,

V600K

mutaatioita verrattuna muihin

BRAF

mutaatiot aiheuttaa useammin aivoissa (75% vs. 36,3%, p = 0,02) ja keuhkometastaasien (91,6% vs. 47,7 %, p = 0,007), ja lyhyempiä diagnoosista etäpesäke ja kuolemaan (19 vs. 53 kuukautta, p = 0,046 ja 78 vs. 322 kuukautta, p = 0,024 vastaavasti). Hoito RAF /MEK kohdentamisaineita (Riskisuhde (HR) = 0,16, 95% CI: 0,03-0,89, p = 0,037) ja vähenemisen kasvaimen koon jälkeen lähete (HR = 0,07, 95% CI: 0,015-0,35, p = 0,001) verrattuna pidempi eloonjäämisen

mutBRAF

potilailla.

Johtopäätökset

BRAF

näyttää olevan druggable mutaatio, joka myös määrittelee potilailla, joiden fenotyyppiset päällekkäisyyttä, joskin erot korreloivat histologia tai mutaation.

Citation: El-Osta H, Falchook G, Tsimberidou A, Hong D, Naing A, Kim K, et al. (2011)

BRAF

Mutaatiot Advanced Syövät: Clinical ominaisuudet ja Tulokset. PLoS ONE 6 (10): e25806. doi: 10,1371 /journal.pone.0025806

Editor: Hava Karsenty Avraham, Beth Israel Deaconess Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 maaliskuu 2011; Hyväksytty: 12 syyskuu 2011; Julkaistu: 19 lokakuu 2011

Copyright: © 2011 El-Osta et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tuettu osittain Grant Number RR024148 National Center for Research Resources, osa National Institutes of Health Roadmap for Medical Research. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistelua käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Dr Razelle Kurzrock sai kaupallisia tutkimusapurahoja GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Genentech ja Bayer. Tohtori Gerald Falchook saanut kaupallisen tutkimus- avustuksen GlaxoSmithKline. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

RAS proteiineja säätelevät solujen lisääntymistä, eloonjääntiä ja erilaistumista aktivoimalla useita alavirran efektorien , kuten RAF proteiinikinaasi. Aktivoinnin jälkeen RAF stimuloi signalointiryöpyn johon MEK /ERK-reitin. BRAF, seriini-treoniini-kinaasi, on yksi kolmesta RAF-proteiinikinaasi perheenjäsenten (Araf, BRAF ja CRAF) [1].

BRAF

esikasvaintekijän on viime aikoina painopiste intensiivisen tutkimuksen, koska sen mutaatio konstitutiivisesti aktivoi RAF /MEK signalointi, se on tärkein syövän syntymistä oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, erityisesti melanooma, paksusuolen syöpä, ja papillaarinen kilpirauhasen syöpä

1. Yleisin

BRAF

mutaatio on substituutio glutamiinihapolla valiini kodonissa 600 (V600E) [2] – [3].

Viime vuosina lukuisia lupaavia yhdisteitä, jotka kohdistuvat RAS /RAF /MEK-reitin syöttänyt kliinisissä tutkimuksissa, joista osa osoittavat lupaavia kliinisestä tehosta pääasiassa syöpiä

BRAF

mutaatioita [4] – [6]. Näin ollen testaus aktivoivat mutaatiot

BRAF

on yleistymässä, varsinkin jos potilaalla on käsiteltävä kanssa BRAF estäjiä tai muita reitin modulaattorit kuten MEK estäjiä.

onkogeeninen mutaatioita kuten

BRAF

seoksiin monipuolinen kasvaintyypeille. Tässä tutkimme kliiniset piirteet ja lopputulos liittyy läsnäolo

BRAF

mutaatioita, joiden pääasiallisena tavoitteena on hahmotella kliinisiä sekä varoituksia ominaisuudet liittyvät läsnäolo

BRAF

mutaatioita, ovatko erityiset

BRAF

mutaatiot on selvä kliininen kurssi sekä ennakoivaa kohdennetut hoitoon.

Methods

Potilaat

alkaen tammikuussa 2006, tutkimme

BRAF

mutaatio aseman joilla on pitkälle edennyt kasvaimia ja käytettävissä kudoksen viittasi Clinical Center for Kohdennettu Therapy laitoksella Tutkimusvalmisteita Cancer Therapeutics (faasi I kliiniset kokeet Program) The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Rekisteröinti potilaiden tietokantaan, patologian arviointi, ja mutaatio analyysi suoritettiin MD Anderson. Kaikkiaan 80 peräkkäisen potilailla, joilla on

BRAF

mutaatioita valittiin.

määrittää erottaa piirteet mutantti (mut)

BRAF

edenneisiin syöpiin, valitsimme kontrolliryhmän peräkkäisen potilaille, joilla on villityypin (wt)

BRAF

kehittyneitä syöpiä nähnyt meidän keskelle samana ajanjaksona ja Hyväksytty on 1:02 suhde kasvaintyyppi kanssa

mutBRAF

potilaille.

MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board on hyväksynyt tutkimuksen. Kirjallinen suostumus antoivat potilaiden tietonsa tallennetaan sairaalan tietokantaan ja käyttää tutkimustarkoituksiin.

kudosnäytteitä ja mutaatioanalyysiin

Archival formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut kudosblokeista tai materiaalia hienoksi neula pyrkimys biopsia saadaan diagnostinen ja /tai terapeuttinen menetelmiä käytettiin testaamaan

BRAF

mutaatioita. Kaikki patologia oli keskeisesti vahvistettiin MD Anderson.

BRAF

mutaatio testaus suoritettiin Clinical Laboratory Improvement Tarkistuksen-sertifioitu Molecular Diagnostic Laboratory sisällä osasto patologian ja laboratorio lääketieteen MD Anderson. DNA uutettiin mikro-leikattiin parafinoidut kasvaimen osat ja analysoitiin käyttäen polymeraasiketjureaktio (PCR) -pohjaisen DNA-sekvensoinnin menetelmä

BRAF

kodonien 595-600 mutaatioita eksonin 15 pyrosekvensointi kuten aiemmin on kuvattu [7 ]. Korvaaminen glutamiinihapolla valiini kodonissa 600 on merkitty V600E; V600K merkitsee korvaaminen lysiinillä väliini; V600R, arginiini valiinilla.

Aina kun mahdollista, testasimme muita mutaatioita, kuten

EGFR

(eksonit 18 ja 21) [8],

KIT

(eksonit 11, 13 ja 17) [9],

PIK3CA

(eksonit 9 ja 20) [10],

sääntelyviranomaisten

ja

KRAS

(eksoni 2) [7], [11 ]. PTEN menetys arvioitiin käyttäen immunohistokemia (monoklonaalisia hiiren anti-ihmisen PTEN, klooni 6H2.1, Dako®, Tanska) [12].

Kliiniset ominaispiirteet ja hoidon arviointi

Kaikki kliiniset muuttujat arvioitiin jonka tarkastelu sähköisen potilaskertomuksen. Hoito teho arvioitiin tietokonetomografia (CT) skannaa ja /tai magneettikuvaus (MRI) lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen noin joka 6-8 viikko. Kaikki röntgenkuvat luettiin laitoksella radiologia MD Anderson ja tarkistetaan laitoksella Tutkimusvalmisteita Cancer Therapeutics kasvain mittaus klinikalla.

Prognostiset arviointi tehtiin käyttäen Royal Marsden Hospital (RMH) [13] ennustetekijöiden pisteet seuraavasti : 0 pistettä, normaali laktaattidehydrogenaasin (LDH), albumiini ≥3.5 g /dl, joka on ≤2 metastaasien; 1 point-LDH normaalin yläraja, albumiini 3,5 g /dl, 2 metastaasien. Potilaat, joilla on 0-1 pistettä oli hyvä RMH pisteet, ja potilaille, joilla on 2-3 pistettä oli huono RMH pisteet.

Tilastollinen analyysi

Tilastollinen analyysi varmistettiin meidän tilastotieteilijä (SW). Seuraavat kovariaatit liittyvät potilaan ominaisuudet analysoitiin: syöpätyyppi, ikä, sukupuoli, rotu, henkilökohtainen historia syöpä, historia tupakoinnin tai alkoholismi, suvussa syöpää, sivuston ja määrä etäpesäkkeitä, läsnäolo askites, pleuraeffuusio tai syvä laskimotukos, kasvainmerkkiaineet (CEA, CA 19-9, CA125, CA27.29), laktaattidehydrogenaasin, albumiini, hemoglobiini, valkosolujen määrä, trombosyytit, kalsiumpitoisuus, mutaation, on muita poikkeamia (

PIK3CA

,

sääntelyviranomaisten tai KRAS

,

KIT

mutaatio ja

PTEN

tappio), päivämäärä diagnoosi, on paikallisesti edennyt sairaus, etäispesäkkeitä, lähete, kuolema tai päivämäärä viime seurannan, tietoa parhaista standardi systeeminen hoito etäpesäkkeitä ja käsittely 1. vaiheen tutkimuksessa.

Tarkempi tilastoja käytettiin tiivistää potilasryhmät. Fisherin tarkkaa testiä käytettiin testaamaan yhteenliittymää kahden kategorinen muuttujaa. U-testi käytettiin testaamaan yhteydestä ikään ja

BRAF

mutaatiostatus.

Kokonaiselossaoloaika (OS) mitattiin (menetelmä Kaplan-Meier) lähtien, kun diagnoosi, päivämäärä etäpesäkkeitä, tai jona asia on tullut kuolinpäivästä tai viime seurannasta, kumpi tapahtui ensin. Potilaat elossa sensuroitiin viimeisessä seurannassa tasalla. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määriteltiin välinen aika hoidon aloittamisesta ensimmäisen havainnon sairauden etenemisen (määritettynä Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) [36] tai kuolemaan, kumpi tuli ensin. Potilaat elossa ja ilman taudin etenemistä sensuroitiin viimeisessä seurannassa tasalla. Tautivapaa eloonjääminen mitattiin aika diagnoosista ensimmäiseen kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Log-rank-testiä käytettiin vertaamaan OS tai PFS keskuudessa alaryhmien. Monimuuttuja-analyysi kanssa Coxin suhteellisten riskien regressiomalli käytettiin arvioimaan riippumattoman välisen assosiaation ominaisuuksien ja PFS tai OS. ”Enter” menetelmää käytettiin, jossa kaikki muuttujat merkitään malliin tarkistamatta. Binary logistinen regressio menetelmää käytettiin testaamaan mitään itsenäistä korrelaation kategorinen muuttuja ja

BRAF

mutaatiostatuksesta riippumatta. ”Enter” menetelmää käytettiin, jossa kaikki muuttujat merkitään malliin tarkistamatta. kaikki testit olivat kaksipuolisia. P-arvo alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS (versio 17.0, SPSS, Chicago, IL, USA).

Tulokset

Potilasominaisuudet

Yhteensä 80 potilasta, joilla on edennyt kasvaimia ja

mutBRAF

tunnistettiin. Mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli 18-78 vuotta), ja 43 oli miehiä (54%). Valtaosa potilaista oli melanooma (n = 56, 70%), jota seurasi papillaarinen kilpirauhassyövän (n = 11, 14%), ja peräsuolen syöpä (n = 10, 13%), ja muissa elimissä (munasarjasyöpä, n = 2 , 2%, ruokatorven syöpä, n = 1, 1%) (mikä viittausmalleja meidän klinikalla), (taulukko 1).

yleisimmät metastaasien olivat keuhkot (n = 48, 60 %), pinnallinen imusolmukkeiden (n = 39, 49%), vatsakalvon (n = 33, 41%), maksassa (n = 31, 39%), aivojen (n = 27, 34%), pehmytkudoksen (n = 26, 33%), luut (n = 20, 25%) ja retroperitoneaalinen imusolmukkeiden (n = 9, 11%).

tunnistettu 149 verrokeilla kanssa pitkälle edenneitä syöpiä, jotka olivat kielteisiä

BRAF

mutaatiot saman ajanjakson aikana ja jotka olivat Hyväksytty on 01:02 pohjalta kasvaintyyppi kanssa

mutBRAF

potilaille. Sillä papillaarisen kilpirauhassyöpä, sovitus tehdään mahdollisimman 1:01 suhde takia riittämätön määrä potilaita tarkoitetun jotka olivat testejä tehnyt ja testattu negatiiviseksi

BRAF

mutaatio. Yksityiskohtaiset Potilaan ominaisuudet esitetään taulukossa 1.

Ryhmät, joissa

mutBRAF

ja

wtBRAF

olivat samanlaiset suhteen mediaani diagnoosista asian vaiheen 1 klinikalla lasketaan log-rank menetelmällä (12 vs. 12,7 kuukautta, p = 0,95). Alustava syövän lavastus diagnoosin oli myös yhtä jaetaan kahteen ryhmään. Potilaita hoidettiin kliinisessä tutkimuksessa, jos ne ollut vastannut tavanomaiseen hoitoon. Aina kun mahdollista, potilailla, joilla on

mutBRAF

tarjottiin hoidon kohdistaminen RAF /MEK-reitin. Potilailla oli mediaani kahden aikaisemman hoitoja, riippumatta BRAF asemasta.

Tyypit

BRAF

mutaatioita

Näistä 80 potilasta, joilla

mutBRAF

, 77 (96%) oli mutaatioita kodonissa 600 ja kaksi (3%) kodonissa 601. Yksi (1%) potilaalla oli samanaikaisesti mutaatiot kodoneissa 599 ja 600. Näistä 77 potilasta, joilla kodonilla 600

mutBRAF

, 62 (81%) oli

V600E

mutaatioita (melanooma, n = 40; ja peräsuolen, n = 8; papillaarinen kilpirauhassyöpä, n = 11; ruokatorven, n = 1 ja munasarjasyövän, n = 2), 13 (17 %)

V600K

mutaatioita (melanooma, n = 12; peräsuolen syöpä, n = 1), 1 (1%)

V600R

mutaatio (melanooma, n = 1) ja yksi ilmoittamatta tyyppinen (peräsuolen, n = 1) (taulukko 1).

BRAF

mutaatioita ja kliiniset piirteet

univariate Analysis.

Potilaan ikä diagnoosi oli merkitsevästi nuoremmat potilailla, joilla

mutBRAF

(mediaani-ikä = 52 vuotta) verrattuna

wtBRAF

tauti (mediaani-ikä = 58 vuotta) (p = 0,002). Miehet yleisemmin edustettuina sekä

mutBRAF

ja

wtBRAF

ryhmiä, mutta naisten osuus tiettyjä kehityssuuntia kohti on suurempi

mutBRAF

ryhmässä (46% vs. 33% , p = 0,06). Ei ollut merkittäviä eroja

mutBRAF

ja

wtBRAF

ryhmä muiden ominaisuuksien, kuten kansallisuus, henkilökohtainen, sosiaalinen ja suvussa, komplikaatioita, mukaan lukien tromboosi, vatsaonteloon sekä pleuraalieffuusio (taulukko 1).

Potilaat, joilla oli

mutBRAF

kasvaimia oli vähemmän osallistuu usein keuhkoihin (60% vs. 79%; p = 0,003), retroperitoneaalinesteeseen solmut (11% vs. 25%; p = 0,004 ), ja pehmytkudoksen (33% vs. 50%; p = 0,01). Vuonna Alaryhmäanalyysissä, tämä malli havaittiin myös kunkin kolmen pääkasvaintyypit; kuitenkin johtuen pienestä potilaiden määrä ei-melanooma kohortti, merkitys oli mahdollista ainoastaan ​​potilaille, joiden melanoomaa (ei kuvassa data). Ei ollut eroa osallistumista muiden sivustoja etäpesäkkeitä.

monimuuttujamenetelmin.

Monimuuttuja-analyysissä käyttäen logistista regressiomallia, potilailla, joilla on

mutBRAF

oli harvemmin metastaasit (i) pehmytkudoksen (OR = 0,39, 95% CI: 0,20-0,77, p = 0,007); (Ii) keuhkoissa (OR = 0,38, 95% CI: 0,19-0,73, p = 0,004); ja (ii) retroperitoneum (OR = 0,34, 95% CI: 0,13-0,86, p = 0,024) (taulukko 2). Naiset olivat todennäköisemmin

mutBRAF kuin wtBRAF

(OR = 1,92, 95% CI: 1,02-3,57, p = 0,045). Potilaat, joilla on

mutBRAF

verrattuna

wtBRAF

olivat todennäköisemmin aivojen etäpesäkkeitä (OR = 2,05, 95% CI: 1,02-4,11, p = 0,043). Potilaat alle 60 vuotta osoitti suuntaus kohti suurempia todennäköisyys

BRAF

mutaatioita (OR = 1,88, 95% CI: 0,99-3,70, p = 0,053). Vuonna Alaryhmäanalyysissä melanoomaa, tämä kehitys oli tilastollisesti merkitsevä (monimuuttuja p-arvo = 0,023) (taulukko 3). Pienempi määrä potilaita muihin syöpiin esti erillinen analyysi tämän tekijän. Väli diagnoosista kaukaisia ​​etäpesäkkeitä ≥2 vuotta oli todennäköisemmin liittyä

mutBRAF

(Odds ratio (OR) = 2,84, 95% luottamusväli (CI): 1,18-4,14, p = 0,013) (Taulukko 2). Kuitenkin tauti tarkkoja analyysejä, peräsuolen ja papillaarinen kilpirauhassyöpä, niiden potilaiden osuus, joilla on taudin tauko diagnoosista etäpesäkkeitä Yli kahden vuoden vähemmän potilailla, joilla

mutBRAF

sairaus, mutta tämä ei tilastollisesti merkitsevä koska pieni määrä potilaita kunkin alaryhmän (tuloksia ei ole esitetty).

Co-Olemassa Mutaatiot /Molecular Aberrations

osajoukko

mutBRAF

potilaalla, joiden tiedot oli myös

PTEN

tappio (2/7; 29%) tai

PIK3CA

mutaatioita (1/26; 4%) (taulukko 1). Potilailla, joilla

wtBRAF

, 2/20 (10%) oli

PTEN

menetys ja 4/46 (9%) oli PIK3CA mutaatio. Ei ollut eroa määrien

PTEN

menetys tai

PIK3CA

mutaatioiden välillä

mutBRAF

vs.

wtBRAF

ryhmiä, mutta pieni määrä potilaita voivat estää lopullisia johtopäätöksiä, erityisesti PTEN ryhmässä.

Kuten odotettua

KRAS

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatiot olivat merkitsevästi harvinaisempaa

mutBRAF

ryhmässä verrattuna että

wtBRAF

ryhmä (

KRAS

: 0/24 (0%) vs. 13/45 (29%), p = 0,002;

sääntelyviranomaisten

: 1 /17 (6%) vs. 42/108 (39%), p = 0,006). Kiinnostaa, on huomattava, että yksi potilas oli samanaikainen

BRAF

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatio.

BRAF

tila ja etenemisestä vapaa elinaika ( PFS) tavanomaisten tavallinen hoito

Analysoimme PFS tavanomainen hoito (ennen asian vaiheeseen 1 klinikalle) metastaattisen sairauden mukaan

BRAF

tila. Valitsimme pisin PFS kukin potilas oli koskaan saavuttanut tavanomaisella hoito.

Kun analysoitiin kaikki potilaat mukana, ei ollut yleistä eroa mediaani PFS välillä

mutBRAF

vs.

wtBRAF

tauti (7,0 kuukautta, 95% CI 5,6-8,3 vs. 7,1 kuukautta, 95% CI 5,7-8,5; p = 0,49). Kuitenkin potilailla, joilla peräsuolen syöpä ja

mutBRAF

oli mediaani PFS 7 kk (95% CI 5,3-8,6) verrattuna 9,2 kuukautta (95% CI 7,4-10,9) in

wtBRAF

( p = 0,002) (kuvio 1). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä,

mutBRAF

oli itsenäinen ennustetekijä lyhyempi PFS (HR: 3,76, 95% luottamusväli 1,22-11,49, p = 0,02) parhaista standardin systeemistä hoitoa metastaattisessa kolorektaalisyövässä.

(Yksi potilas, jolla on välttävä kirjaa ennen hoidon ulkopuolelle).

melanoomaa ja papillaarinen kilpirauhassyöpä, ei ollut eroa mediaani PFS potilailla, joilla

mutBRAF

verrattuna

wtBRAF

(4,3 kuukautta, 95% CI 1,9-6,8 vs. 5,5 kuukautta, 95% CI 3,5-6,7; p = 0,29; 24 kuukautta 95% CI 14,4-33,5 vs. 25 kuukautta, 95% CI 0-55,4; p = 0,65 vastaavasti).

BRAF

tila ja Survival

Univariate Analysis.

Analysoimme käyttöjärjestelmä aika diagnoosin ja aika etäpesäke. Mediaani OS aika diagnoosi

mutBRAF

potilailla oli 322 kuukautta vs. 112 kuukautta (95% CI 58,2-165,7) ja

wtBRAF

potilailla (p = 0,24). Mediaani OS aika etäpesäkkeiden

mutBRAF

potilaista verrattuna

wtBRAF

oli 99 kuukautta (95% CI 17,1-180,8) vs. 51 kuukautta (95% CI 38,7-63,2) (p = 0,58).

tautikohtaisten alaryhmäanalyysissä havaittiin, että mediaani diagnoosista ja etäpesäke oli numeerisesti enää melanoomaa sairastavilla potilailla

mutBRAF

verrattuna

wtBRAF

(131 kuukausi 95% CI 52,7-209,2 vs. 78 kuukautta, 95% CI 41,8-114,1; p = 0,14 ja 35 kuukautta 95%: n luottamusväli 8,7-61,2 vs. 30 kuukautta 95% CI 8,3-53,6; p = 0,63 vastaavasti). Sen sijaan kolorektaalisyövässä mediaani diagnoosista ja etäpesäke oli numeerisesti lyhyempi

mutBRAF

potilaista verrattuna

wtBRAF

(48 kuukautta 95% CI 23,4-72,5 vs. 53 kuukautta, 95% CI 0-+125,2; p = 0,22 ja 30 kuukautta 95% CI 14,5-45,4 vs. 53 kuukautta, 95% CI 38,8-67,1; p = 0,26 vastaavasti). Pieni määrä potilaita tautikohtaisten alaryhmiin poissuljettu enemmän lopullisia päätelmiä ja saattaa selittää puute tilastollista merkitystä. OS aika diagnoosin ja etäpesäkkeiden eivät eronneet

mutBRAF

ja

wtBRAF

potilaalla on papillaarinen kilpirauhassyöpä. Mediaani OS aika diagnoosi jäi saavuttamatta seurantaa 133 ja 138 kuukautta

mutBRAF

ja

wtBRAF

vastaavasti. Myös mediaani käyttöjärjestelmä etäpesäkkeitä ei ole päästy mediaani seuranta 67 ja 46 kuukautta.

Lisäksi analysoimme ennustetekijöiden merkitystä

sääntelyviranomaisten

melanooman by kerrostamiselintä meidän melanooma potilaat seuraavasti:

mutBRAF Twitter /

wtNRAS

,

wtBRAF /mutNRAS

, ja

wtBRAF /wtNRAS

. Mediaani OS diagnoosista kussakin 3 ryhmää oli 131 kuukautta (95% CI 81,6-180,3) (

mutBRAF Twitter /

wtNRAS

), 67 kk (95% CI 29-105) (

wtBRAF /mutNRAS

), ja 109 kuukautta (95% CI 51,6-166,3) (

wtBRAF /wtNRAS

) kantavassa OS ero

mutBRAF

/wt

sääntelyviranomaisten

ja

wtBRAF /mutNRAS

oli tilastollisen merkitsevyyden rajoilla (p = 0,05). Mediaani OS aika etäpesäkkeiden oli 35 kuukautta (95% CI 8,5-61,5), 20 kuukautta (95% CI 10,3-29,6), ja 51 kuukautta (95% CI 4,8-97,1), vastaavasti (p = 0,45). Nämä tiedot viittaavat siihen, että potilailla, joilla on

mutBRAF

melanooma hengissä kauemmin kuin ne, joilla on

NRAS-

mutantti tauti, mutta että selviytyminen

mutBRAF

melanooma ei ole erilainen kuin melanooman potilaalla on

wtBRAF

ja

wtNRAS

.

monimuuttuja-analyysi.

monimuuttujamenetelmin kaikista 229 potilasta iän, sukupuolen,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) mutaatioita,

BRAF

mutaatioita, ja tauti tyyppi oli määrittää, onko jokin näistä tekijöistä vaikuttaa säilymiseen.

sääntelyviranomaisten

mutaatio ja miessukupuoli oli ainoa itsenäinen liittyvien tekijöiden lyhyemmän käyttöjärjestelmä diagnoosin ajankohdasta (riskisuhde (HR): 2,52, 95% luottamusväli 1,32-4,80, p = 0,005 ja HR: 2,84, 95% CI 1,46-5,53, p = 0,002, tässä järjestyksessä), kun taas diagnoosi melanooman ennusti parempaa käyttöjärjestelmä diagnoosin ajankohdasta (HR: 0,15, 95% luottamusväli 0,04-0,58, p = 0,005). Miessukupuoli oli ainoa tekijä ennustettaessa huono OS aika etäpesäkkeiden (HR: 2,79, 95% luottamusväli 1,42-5,45, p = 0,003).

tautikohtaisia ​​Monimuuttuja-analyysissä kuten ikä, sukupuoli,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) mutaatioita ja

BRAF

mutaatioita tehtiin. Melanooma, vain

sääntelyviranomaisten

mutaatio ja miessukupuoli liittyi lyhyemmän käyttöjärjestelmä diagnoosin ajankohdasta (HR: 2,16, 95% luottamusväli 1,11-4,18, p = 0,02 ja HR: 2,64, 95% CI 1,28-5,41 , p = 0,008, vastaavasti). Miessukupuoli oli ainoa ennustetekijä lyhyempiä OS aika etäpesäkkeiden (HR: 2,84, 95% luottamusväli 1,35-5,97, p = 0,006). Kolorektaalisyövässä, vain

KRAS

mutaatio tunnistettiin itsenäisenä indikaattorina huono käyttöjärjestelmä diagnoosivaiheessa ja etäpesäkkeiden (HR: 13,56, 95% CI +1,61-+113,88, p = 0,016 ja HR: 5,46, 95% CI 1,07-27,89, p = 0,04 vastaavasti). Olemme myös havainneet trendi

mutBRAF

ennustaa huono OS diagnoosista tai ensimmäistä kertaa etäpesäkkeiden (HR: 8.31, 95% luottamusväli 0,95-72,56, p = 0.055 ja HR: 4,05, 95% CI ,75-+21,76 , p = 0,10, vastaavasti).

monimuuttuja-analyysissä ei ennustetekijä havaittu varten papillaarinen kilpirauhassyövän, ehkäpä johtuen vähän tapauksia.

Survival Clinical Center for Kohdennettu Therapy (vaihe I klinikka) mukaan

BRAF

tila

Teimme yhden ja usean analyysi tutkia tekijöitä, jotka saattavat ennustaa OS aika asia on saatettu Clinical Center for Kohdennettu Therapy ( vaihe I Program), kunnes kuolema

mutBRAF

potilaille. Tekijöitä olivat olivat: ikä (≥60 vs. 60 vuotta sukupuoli (mies vs. nainen), kasvaimen tyypistä, RMH ennustetekijöiden pisteet, ikä, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyä tila (0-1 vs. ≥2) hoito RAF /MEK kohdentamisaineita vs. koskaan käsitelty RAF /MEK kohdistamisaineena, heikentyneen kohde leesiokokoon vs. eivät pienene, kun asia on esitetty vaiheen 1 tutkimuksessa.

Univariate analyysi

mutBRAF

potilaista.

univariate analyysissa havaittiin pidempi käyttöjärjestelmä asian naisilla vs. miehillä (ei saavutettiin molemmissa ryhmissä, p = 0,015 ja HR 2,62, 95% CI 1,14-6,01; p = 0,02), RMH pisteet 0-1 vs. 2-3 (ei saavutettu vs. 5 kuukautta, 95% CI 3-7; p 0,001 ja HR 3,69, 95% CI 1,74-7,82; p = 0,001), suorituskyky tila ≤1 vs. 2-4 (ei saavutettu vs. 6 kuukautta, 95% CI 2,1-9,9; p = 0,035 ja HR 2,51, 95% CI 1,01-6,28; p = 0,048), hoito RAF /MEK kohdentamisaineita (56 80 potilasta sai RAF /MEK kohdentamisaineita lukien 37 melanooma, 10 papillaarinen kilpirauhasen, 8 paksusuolen syövän ja 1 munasarjasyöpä) vs. hoito muiden aineiden tai mitään hoitoa (ei saavutettu vs. 5 kuukautta, 95% CI 3,4-6,6; p 0,001 ja HR 0,20, 95% CI 0,095-0,43; p 0,001), papillaarinen kilpirauhassyövän vs. muut syöpiä (ei saavutettiin molemmissa ryhmissä, p = 0,018 ja HR 0,09, 95% CI 0,10-0,89; p = 0,04), ja vähenemisen kasvaimen koon tahansa vaiheen I kliinisen tutkimuksen vs. no vähennys (ei saavutettu vs. 6 kuukautta, 95% CI 4,7-7,2; p 0,001 ja HR 0,09, 95% CI ,025-+0,32; p 0,001) (kuvio 2 ja taulukko 4).

(potilaat, joilla ei ollut kasvainta mittauksia aikaan viime seurannan (N = 9) tai joiden ei otettu mukaan vaiheen 1 tutkimuksessa jälkeen lähete (N = 13) jätettiin pois).

Sulkemalla potilailla, jotka eivät saa kirjoilla osaksi vaiheen 1 tutkimuksessa jälkeen lähete (13 potilasta yhteensä), huomasimme, että

mutBRAF

hoidetuilla potilailla RAF /MEK kohdentamisaineita on parantunut selviytymistä jälkeen lähete verrattuna

mutBRAF

saaneilla potilailla muita aineita (ei saavutettu vs. 5 kuukautta, 95% CI 4-6; p = 0,002 ja HR 0,26, 95% CI 0,10-0,66; p = 0,005) (Kuva 3).

Tic arvosanat edustavat potilaiden elossa viimeisessä seurannassa. (80 potilasta, joilla

BRAF

mutaatioita, 56 sai RAF /MEK kohdentamisaineita, 11 sai ei RAF /MEK kohdentamisaineita ja 13 ei ilmoittautunut vaiheen 1 tutkimuksessa).

monimuuttuja-analyysi in

mutBRAF

potilailla.

monimuuttuja-analyysissä vain kaksi tekijää, jotka ennustivat ylivoimainen OS jälkeen asian I vaiheen klinikan

mutBRAF

ryhmä olivat hoidon tahansa RAF /MEK kohdentamisaineita (HR 0,16, 95% CI, ,03-,89, p = 0,037) ja vähenemisen kasvaimen kokoa (RECIST mittaus) millä tahansa vaiheen I tutkimuksessa (HR 0,07, 95% CI, 0,015 -0,35, p = 0,001) (kuvio 4). On huomioitava, että HR-arvot seuraavien ennustavan tekijät ”melanooma vs. muu melanooma”, ”peräsuolen syöpä vs. muu peräsuolen syöpä” ja ”papillaarinen kilpirauhassyövän vs. muu papillaarinen kilpirauhassyövän” ovat erittäin korkeat verrattuna niiden HR lasketaan univariate analyysi (kuva 4). Tämä ero voi selittyä ero käytetyt menetelmät. Huolimatta korkea absoluuttinen arvo, tämä on tulkittava varovasti, jos ne eivät ole tilastollista merkitystä mikä osoitetaan p-arvo lähes 1 ja 95%: n luottamusväli, joka sisältää nolla. Lisäksi niiden erittäin laaja 95CI% on osoitus huonosta arvio niiden arvosta.

Univariate analyysi

wtBRAF

potilailla.

Samanlainen analyysi on suoritettu

wtBRAF

ryhmä varten 104 potilasta tarkoitettuja. Univariate analyysi paljasti erinomaisen käyttöjärjestelmä asian liittyvät seuraaviin: RMH pisteet 0-1 verrattuna RMH pisteet 2-3 (50 kuukautta, 95% CI 6,4-93,3 vs. 6 kuukautta, 95% CI 2-10,3; p 0,001 ja HR 2,94, 95% CI 1,56-5,56; p = 0,001), käsittelemällä RAF /MEK kohdentamisaineita vs. hoito muiden aineiden tai mitään hoitoa (51 kuukautta vs. 10 kuukautta, 95% CI 7,1-12,9; p = 0,014 ja HR 0,32, 95% CI +0,12-+0,83; p = 0,019), ei aivometastaasien vs. aivometastaasien havaittu (15 kk, 95% CI 0-34,3 vs. 7 kuukautta, 95% CI 3-10,3; p = 0,004 ja HR 2,47, 95% CI 1,31-4,65; p = 0,005), ei melanooma vs. melanoomaa (50 kk vs. 10 kuukautta, 95% CI 6-13,9; p = 0,006 ja HR 2,57, 95% CI 1,27-5,18 ; p = 0,008) ja vähenemisen kasvaimen koon vs. eivät pienene (50 kk vs. 10 kuukautta, 95% CI 6,2-13,8; p = 0,006 ja HR 0,32, 95% CI 0,13-0,75; p = 0,009) (taulukko 5).

Sulkemalla potilailla, jotka eivät saa kirjoilla osaksi vaiheen 1 tutkimuksessa jälkeen lähete (18 potilasta yhteensä), huomasimme, että

wtBRAF

hoidetuilla potilailla RAF /MEK kohdistaminen aineet on suuntaus kohti parempaa eloonjäämisen jälkeen lähete verrattuna

wtBRAF

saaneilla potilailla muita aineita (51 kk vs. 10 kuukautta, 95% CI 4,7-15,9; p = 0,052 ja HR 0,39, 95% CI 0,14-1,04; p = 0,06) B

Monimuuttuja-analyysi in

wtBRAF

potilailla.

Monimuuttuja-analyysissä, mikään näistä tekijöistä oli merkitsevästi yhteydessä parempi käyttöjärjestelmä lähete (kuva 5) .

Ominaisuudet melanooma Potilaat, joilla on

V600K BRAF

mutaatio

tutki tarkemmin käyttäytymistä

mutBRAF

melanooma kanssa

V600K

korvaaminen verrattuna muihin alatyyppeihin

BRAF

mutaatio. (Oli 13 potilasta, joilla V600K mutaatioista, myös 12 melanooma ja yksi peräsuolen syöpä). Vuonna melanooma ryhmässä, vertasimme potilaalla on V600K

BRAF

mutaatioita vs. muu V600K

BRAF

mutaatioita (valtaosa on V600E). Huomasimme, että V600K liittyi enemmän aivoihin (75% vs. 36,3%, p = 0,02) ja keuhkoetäpesäkkeet (91,6% vs. 47,7%, p = 0,007). (Yksittäinen potilas, jolla peräsuolen syövän ja V600K oli myös aivojen ja keuhkojen etäpesäkkeet). V600K ihosyövän metastasized aiemmin (mediaaniaika etäpesäkkeiden = 19 kuukautta, 95% CI 0-49 vs. 53 kuukautta, 95% CI 33-72, p = 0,046), ja liittyi lyhyemmän käyttöjärjestelmä diagnoosin ajankohdasta (mediaani 78 kk, 95% CI 10-146 vs. 322 kuukautta, p = 0,024) (kuvio 6).

Tic arvosanat edustavat potilas oli elossa ja sensuroitiin aikaan viime seurata. (Yksi potilas, jolle diagnoosia tehtäessä ei tiedetty jätettiin.)

Vertasimme myös käyttöjärjestelmän diagnoosista ja etäpesäkkeitä välillä V600K melanooman vs. wtBRAF melanooma ja se ei ollut tilastollisesti erilainen (P = 0,53 ja 0,54, vastaavasti).

Niistä 13 potilaalla on V600K

BRAF

mutaatio, kahdeksan sai RAF /MEK kohdentamisaineita (joista yksi oli peräsuolen syöpä), kolme eivät saaneet hoitoa ( vain parasta palliatiivinen hoito) ja kaksi saaneet muita kohdentamisaineita. Oli kaksi potilaalla on stabiili tauti yli neljä kuukautta, mutta ei osittaista tai täydellistä remissions.

Keskustelu

BRAF

on yksi useimmin mutatoitunut proteiinikinaasi syövässä [14].