Krooninen sairaus

tiivistelmä

Käännös prekliinisten eläintutkimukseen kliiniseen sängyn on osoittautunut vaikeaksi mahdotonta monilla tutkimuksen (esim akuutti aivohalvaus, ALS ja HIV rokotus kehitys) kanssa onkologian osoittaa erityisen alhainen käännös hinnat (5 % vs. 20% sydän- ja verisuonitauteihin). Useat tutkimukset julkaistaan ​​prekliinisen eläinten tutkimukset ovat paljastaneet, että lukuun ottamatta plain eläinten välillä, translationaalinen ongelmia voi syntyä pieni tutkimus laatu (esim tutkimuksen suunnittelu) tai ei-edustaja koeolosuhteissa (esimerkiksi hoitoaikataulun).

Tämä tarkastelu arvioidaan julkaistujen kokeellinen olosuhteet ja laadun antiangiogeenistä syöpälääkkeen kehittäminen 232 in vivo tutkimuksissa. Laatu Tutkimuksen suunnittelu oli usein riittämätön; vähintään julkaistut tiedot siitä kokeissa ei ollut tyydyttävä useimmissa tapauksissa. Ei ollut laadun parantamiseen ajan, lukuun ottamatta eturistiriitojen lausuntoja. Tämä kasvu oletettavasti syntyi lähinnä lehden ohjeiden vaatia tällaisia ​​lausuntoja useammin viime aikoina.

silmämääräinen tarkastus datan ja klusterin analyysi vahvisti suuntaus on kuvattu kirjallisuudessa, että alhainen tutkimuksen laatu on taipumus yliarvioida tutkimuksen tuloksista. Todettiin myös, että kokeellinen tulos oli suotuisampi kun potentiaalinen lääkeainetta tutkittiin, koska pääpaino tutkimuksen verrattuna lääkkeiden käytettiin vertailussa interventioita. Oletamme, että tämä vaikutus johtuu usein laiminlyönti sokaiseva tutkijoiden kohti hoitoryhmissä ja kutsuvat sitä hypoteesia harhaa.

Yhteenvetona raportointia ja oletettavasti myös kokeellinen suorituskykyä eläinkokeissa lääkekehityksessä onkologian kärsivät samankaltaisista puutteet muilla tutkimusalojen (kuten aivohalvaus tai ALS). Meidän mielestämme on välttämätöntä valvoa kokeellisia laatu ja raportoinnin, joka vastaa tasoa kliinisissä tutkimuksissa. Näyttää siltä, ​​että vain kirkasta lehden ohjeita tai suuntaviivoja lupaviranomaiset, jossa jäsenyysvelvoitteiden noudattamatta estää julkaisun tai kokeellista lisenssin, voivat auttaa parantamaan tilannetta.

Citation: Martić-Kehl MI, Wernery J, Folkers G, Schubiger PA (2015) laatu eläinkokeet antiangiogeenisestä Cancer Drug Development – Systematic Review. PLoS ONE 10 (9): e0137235. doi: 10,1371 /journal.pone.0137235

Editor: Domenico Ribatti, University of Bari Medical School, ITALIA

vastaanotettu: toukokuu 13, 2015; Hyväksytty: 14 elokuu 2015; Julkaistu: 30 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Martić-Kehl et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimusta rahoittivat ETH-avustuksen OPO Stiftung perusta Zürich, myöntää numero 2012 /13-0005. Lisärahoitusta saatiin tohtori Richard Dahler.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

lääkekehitysprosesseja johtaa markkinoiden luvan saamiseksi uusille lääkkeille on jaettu useaan osa-vaiheita, joissa toimintamekanismi, toksikologisia ja haitallisen vaikutuksen tutkimuksia ja tehoa interventio ensin tutkitaan in vitro ja in vivo. Lupaavin interventioiden tuodaan klinikalle ja testattu terveillä vapaaehtoisilla sekä eri potilasryhmissä, olettaen, että kokeellisia tuloksia eläinten tutkimuksen hallussaan ennustearvo koskien turvallisuutta ja tehoa lääkkeiden potilaassa.

lausuntoja, kuten ”lähes jokainen saavutus viime vuosisadalla on riippuvainen suoraan tai epäsuorasti tutkimusta eläimet” [1-3] ovat usein löytyy kirjallisuudesta korostaa ja tarpeellisuutta käytettyjen eläinmallien lääkekehityksen ja lääketieteen. Viime vuosina on kuitenkin yhä epäilevästi hyödyllisyydestä eläinmalleja ennustettavuutta kliinisestä tehosta [4-10]. Robert Matthews [9] on keskustellut pätevyyttä edellä lausuma kriittisen artikkelin vuonna 2008 ja on tullut siihen tulokseen, että se on empiirisiä ja ei toteudu yleensä. Hän on vakuuttunut, vaikka, ja varmasti on olemassa näyttöä siitä, että ”eläinmalleja voidaan ja on tarjonnut monia ratkaisevia oivalluksia, jotka ovat johtaneet merkittäviä edistysaskeleita lääketieteessä ja kirurgiassa”. Siksi hän väittää, että järjestelmällinen tutkimukset käytöstä eläinmalleissa sekä todisteet siitä, että ne mahdollisesti voivat tarjota tarvitaan.

Gill Langley, hänen kriittinen paperi vuonna 2009, on viitannut samaan ilmoitus Matthews vuotta aiemmin [10]. Langley on todennut, että luottaen eläin korvikkeita ihmisten sairauksien on virheellinen lähestymistapa tieteeseen. Hänen omia tutkimuksia, sekä useita julkaistu järjestelmällinen arvion luotettavuuden Eläinkokeet ovat osoittaneet, että alle 50% eläinkokeet ovat ennustettu ihmisen tuloksia riittävästi. Tietyillä tutkimuksen, esim. kehittäminen rokotuksia aidsin, ennustaminen epäonnistuminen simpanssi ja makaki-mallit on 100% [10, 11].

Olemme vakuuttuneita siitä, että eläinmalleissa voivat olla hyödyllisiä välineitä biolääketieteellisen tutkimuksen, mutta epäilemättä se on myös havaittu usein, että havaittuja vaikutuksia eläinmalleissa ei käännetä klinikalle [9,12-17]. Lisäksi suuntauksena yliarvioinnista vaikutus koko tutkimuksissa alhainen kokeellisia laatu on raportoitu [13]. Siksi on tärkeää valaista olosuhteet, joiden on täytyttävä saada mielekästä eläinten tulokset ihmisen käännöstä.

Tämä tarkastelu pyrkii arvioimaan laatua Eläinkokeissa antiangiogeenisestä syövän lääkekehityksessä. Perusteet valita onkologian tulee erityisen alhainen muuntoero tällä nimenomaisella alalla [18]. Ajatuksena angiogeneesin lääkkeitä kuin oppiaineeksi pääasiassa on se, että käsite antiangiogeenisen hoidon otettiin käyttöön 1980-luvulla, jonka Juudan Folkmanin, joka postulated ajatus nälkää syöpien leikkaamalla ne pois verenkiertoa. Kesti jonkin aikaa, ennen kuin tämä käsite johti tutkimusta puomi, joka alkoi myöhään 1990-luvulla johtaa useita yhdisteitä testattu kliinisissä kokeissa, jotkut heistä tuotiin markkinoille alussa tämän vuosisadan (esim Sutentin (Pfizer) tai Avastin ( Roche)). Melko rajoitettu ajanjakso noin viidentoista vuoden prekliinisen antiangiogeenistä tutkimus mahdollistaa rajattoman tiedonhaku-, joka edelleen mahdollistaa analyysi kokeellisen laatu ajan, mutta toisaalta ei tuota liian korkea epähomogeenisyysongelmia joukossa tutkimuksissa mukana meidän tarkastelun.

katselmuksen tutkimukset eläinkokeiden tehon arvioimiseksi antiangiogeenisen syöpälääke. Antiangiogeeninen lääke voi olla joko ”painopiste” Tutkimuksen tai vain tutkitaan vertailuna interventio muita lääkeaineita tutkimus keskittyy. Ensin olimme arvioida laatua arvioidaan tutkimusten avulla tarkistuslistan kymmenen kohteita, laatuparametrit. Toiseksi tutkimme täyttämiselle laatukriteerit ajan, jotta voidaan analysoida, mikä olisi tarpeen parantaa laatuvaatimukset yleensä. Kolmas kysymys osoitettu oli mahdollinen vaikutus tutkimuksen laatuun huumeiden tehosta määritetty. Neljänneksi, tavoitteenamme oli löytää klustereita tutkimuksissa samankaltainen suorituskyky, laatu ja teho ominaisuudet.

Methods

pöytäkirjan ja rekisteröinti

Katsaus protokollan tätä työtä ei ole olemassa ; Cochrane Collaboration ei rekisteröi katsausten noin eläinten tutkimusta. Silti käytimme Cochrane suuntaviivoja pohjana suunnitteluun ja suorituskyky tämän tarkastelun.

-hyväksymiskriteerit

Tutkimus sisältää tutkielmia ja konferenssi tiivistelmät kuvaavat eläinkokeita tehon määrittämiseksi anti -angiogenic syöpälääkkeiden lukuun ottamatta metronomisella kemoterapiaa. Kaikenlaiset tuloksista ja tutkimuksen suunnittelu otettiin mukaan. Tietokannat etsittiin Englanti artikkeleita vuoteen 2011 asti (= tutkimuksen alussa).

Tietolähteet

Tutkimus paperit tunnistettiin kahdella tietokantoja biolääketieteellisen tutkimuksen, PubMed ja Thomson Integrity (entinen Prous Science). Review artikkelit tunnistetaan tietokantahaku seulottiin lisää alkuperäiseen tutkimukseen papereita tai konferenssin tiivistelmät käsin.

Haku

Hakualgoritmi käytetty PubMed-tietokanta on lueteltu alla: [[angiogeneesiä] TAI [ ,,,0],angiogeneesinestäjän]] ja [[eläinmallissa] TAI [hiiret] TAI [rotan *] TAI [marsu *] TAI [koira *] TAI [apina *]] ja [prekliinisissä].

Thomson Integrity , kirjallisuudesta toteutettiin sisällä tietoa alueella ”Experimental Pharmacology (alaluokka” Experimental Activity ”tai” Farmakologinen aktiivisuus ”)”. Haku strategia Experimental Pharmacology, momentti Experimental Activity oli seuraava: [Experimental Activity = ”angiogeenisten tekijöiden” tai ”angiogeenisten tekijöiden esto, EX VIVO” tai ”angiogeenisten tekijöiden esto, IN VITRO” tai ”angiogeenisten tekijöiden esto, IN VIVO”] AND [Materiaali = ”eläin *” tai ”hiiriä *” tai ”rotta *” tai ”rabbit *” tai ”apina *” tai ”koira *”]. Kokeisiin Pharmacology momentissa Farmakologinen aktiivisuus hakustrategia oli seuraava: [Farmakologinen aktiivisuus = ”Angiogeneesi, esto” tai ”Angiogeneesi (perus fibroblastikasvutekijä aiheuttama), esto” tai ”Angiogeneesi (heparanaasin aiheuttama), esto” tai ”Angiogeneesi (hepatosyyttikasvutekijää aiheuttama), esto ”tai” Angiogeneesi (verihiutaleiden kasvutekijä-indusoitua), esto ”tai” Angiogeneesi (sfingosiini 1-fosfaatti-indusoitu), esto ”tai” Angiogeneesi (stem-cell factor-indusoitu) esto ”tai” Angiogeneesi (tuumorinekroositekijä-alfa-indusoitua), esto ”tai” Angiogeneesi (verisuonten endoteelin kasvutekijä C-indusoitu), esto ”tai” Angiogeneesi (verisuonten endoteelin kasvutekijän indusoima), esto ”tai” angiogeneesi (verisuonten endoteelin kasvutekijä /emäksinen fibroblastikasvutekijä-indusoitu), esto ”tai” angiogeneesin inhibointi ”] ja [Materiaali =” eläin * ”tai” hiiriä * ”tai” rotta * ”tai” hamsteri * ”tai” rabbit * ”tai” apina * ”tai” koira * ”].

tutkimus Selection

Tutkimukset seulottiin -kelpoisuutta MIM-K ja PAS itsenäisesti ja kaikki katsausartikkeli tunnistetut hakualgoritmi oli käytetyt seulottiin viittaukset ylimääräisiä alkuperäisartikkeleihin ja konferenssi tiivistelmät PAS.

tietojenkeruuprosessilla ja Data kohteet

tietoja kerättiin itsenäisesti MIK-K. Parametrit kerätään tutkimuksista täyttävät kelpoisuusvaatimukset on lueteltu taulukoissa 1 ja 2. Me erotteluun parametrien viitaten koko tutkimuksen (1) ja tällaiset viitaten jokaiseen hoitoryhmään (2) erikseen.

Koska erilaiset tehokkuudet standardien (% kasvaimen kasvun estäminen (TGI), suhde kasvaimen koon välillä käsiteltyjen ja kontrolliryhmien, aika kunnes kasvain saavuttanut tietyn ennalta kokoa, määrää metastatses ym) totesi, että eri kirjoittajat, päätettiin ottaa käyttöön parametri nimeltä ”yhtenäinen lopputulos”, joka annettiin päässä Response Criteria kiinteitä kasvaimia (RECIST) määritelty ihmisen kiinteiden kasvainten (kuvio 1) [19]. Tämä yhtenäinen lopputulos on categorial muuttuva seuraavat neljä tasoa; regressio (taso 2) määriteltiin minimaalinen vähennys 30% mittaparametrin verrattuna arvoon hoidon aloittamista. Progression (taso 4) määriteltiin minimaalinen kasvua 20% mittaparametrin verrattuna arvoon hoidon aloittamista. Kaikkea näissä rajojen katsottiin ”vakaa sairaus” (taso 3). Cure (taso 1) määriteltiin täydellinen puuttuminen kasvaimen aikaan tulosmittari.

Taulukot 1 ja 2 kuvaavat parametrit on tallennettu S1 Taulukko (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametrit-laatu eläinkokeet antiangiogeenisestä Cancer Drug Development). Numeerisen avain tekijä tasoilla lueteltu S1 taulukossa löytyvät https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor tasot louhinta parametreja. Lisäparametrit kerätyt on lueteltu taulukossa 2.

Yhteenveto Toimenpiteet ja synteesi Tulokset

Koska lopputulos homogenisoinnin edellä kuvatun prosessin, jolla on suljettu tiettyjä tulosmittari kokonaan (eli selviytyminen analyysi), täysi meta-analyyttinen analyysi ei ollut mahdollinen, klassisen yhteenveto toimenpiteitä kuten riskisuhde tai eroja keskimääräisissä ei sovelleta.

Muita Analyysit

Yksi pääpaino tämän tarkastelun on arvioinnin eläimen tutkimuksen laatua .

taulukossa 3 esitetään arvot tutkimuksen parametrien pidämme merkityksellisiä sen arvioida prekliinisessä syövän tutkimuksessa laadullisesti suoritettu hyvin.

Yleistä tutkimuksen suunnitteluparametrit, jotka ovat vakiona kliinisissä tutkimuksissa kuten sokaissut arvioinnin tuloksista tai satunnaistettiin jakaminen koehenkilöiden valvoa ja hoitoryhmien, ovat edustettuina sekä parametrien suhteen onkologian kokeita erityisesti.

1-6 adoptoidaan laatukriteerit tarkistuslistan Sena et ai. [13]. Geneettiset lajike: On olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että näyttö tehosta laajempaa geneettisen taustan voi lisätä ulkoista voimassaolo ja luotettavuutta tulosten [20]. Siirrostus tyyppi: Kasvaimia kasvaa sisällä strooman yhteydessä alkuperää reagoivat entistä edustavalla tavalla hoitoon verrattuna istutettujen kasvaimien klo ”keinotekoinen” sijainti (esim. Ihonalaisesti rokotus reilusti altistuneet kehon osat, kuten olkapää tai kylki). Kasvaimen tyyppi: On selvästi osoitettu kirjallisuudessa, että primaarikasvaimen reaktion hoito ei välttämättä vastaa metastaattinen käytös käsittelemällä [21]. Immunodeficiency /Co-sairastuvuus: Ei ole näyttöä siitä, että kasvaimen keskimääräinen potilas kärsii tyypillinen samanaikaisia ​​sairauksia tai immuunipuutos.

Ensimmäisessä vaiheessa tietojen arvioinnin tutkimme vaihtelu laadun parametrit Taulukko 3 ajan myötä. Erityisesti se oli silmämääräisesti onko laatuparametrit parantunut ajan myötä.

Toisessa vaiheessa, vaikutus yksittäisen parametrien tutkimuksen tuloksista tutkittiin. Kaikki Hoitoryhmien määritelty yhtenäinen lopputulokseen (taso 1-4) otettiin mukaan tähän arviointiin. Jos annoksen tutkimukset suoritettiin, ainoastaan ​​annos, jolla on paras kokeellinen tulos oli mukana arvioinnissa. Jos tulos ei poikennut, suurimman annoksen valittiin. Ensin virhematriiseja syntyi ja Chi-Square-testin arvioimiseksi suoritettiin epätasaista jakautumista tutkimuksen tuloksista vs. erityisesti koeparametreihin. Toisaalta, tämä tehtiin kaikille saatavilla hoitoryhmissä riippumatta lääkkeen tutki erityisesti tutkimuksiin. Toisaalta, joissa tutkitaan samalla huumeita tutkittiin erikseen.

summaamalla tietyt laatukriteerit (taulukko 3), jotka on täytetty, laatu pisteytys kullekin kokeen. Osa kokeiluja yhtenäinen tulos 4 (eli eteneminen) kaikkien kokeissa samaa laatua pettymystä piirrettiin (% tulos 4 vs. laatupisteet) ja silmämääräisesti.

Analyysit edellä kuvattu oli etukäteen määritelty , kun taas seuraava analyysi sisältyi tietojen arvioinnin aikana prosessi: viimeisenä vaiheena yritimme tunnistaa klustereita kokeiluja samanlainen laatu, tutkimus suorituskykyparametrit ja lopputulos. Tätä varten suoritimme kaksivaiheista klusterianalyysillä kiinteällä klusterin numeron määrittämiseen. Klusteri määrä määritettiin kautta alustavan hierarkinen klusterianalyysillä.

Data Analysis

Tietojen analysointi suoritettiin käyttäen tilastotiedot freeware RStudio (Version 0.98.1028-2009-2013 RStudio, Inc. Mac ) ja R (3.0.1 GUI 1.61 Snow Leopard rakentaa 2004-2013, R Foundation for Statistical Computing), lukuun ottamatta klusterin analyysi, joka suoritettiin käyttäen tilastotiedot ohjelmistoa SPSS (IBM SPSS Statistics versio 22, Release 22.0.0.0 64- bittinen versio).

tulokset

tutkimus valinta ja ominaisuudet

Data haku tunnistettu 1953 artikkelia yhteensä (kuva 2).

on erotellut täynnä -teksti artikkeleita ja yksittäisten kokeellisia tuloksia näissä artikkeleita. Täyden teksti artikkeli voi sisältää useita erillisiä kokeita, joista jokainen kuvataan yhden tai useamman anti-angiogeeninen lääke (ehdokasta) tuloksiin.

Kaikkiaan tunnistettu 232 tutkimuksissa: täysi artikkeleita (n = 196) , lyhyt viestintä (n = 2), kirjaimet (n = 3) ja konferenssi tiivistelmiä (n = 31). Näissä 232 tutkimuksissa yhteensä 299 huumeiden ja mahdollisia lääkekandidaatteja tutkittiin. Yli puolet mainittiin yksi on julkaistu vain (n = 176) tai viisikymmentäkahdeksan yli neljä julkaisua (n = 24). Seuraavien lääkeaineiden löysimme yli viisi julkaisua kukin: Sutentin (Pfizer, Sunitinibi, SU11248, n = 17), Avastin (Roche, Bevasitsumabilla, n = 14), Recentin (Astra Zeneca, Cediranib, AZD2171, n = 9), TNP-470 (TAP Pharmaceuticals, n = 9), Caprelsa (Astra Zeneca, Vandetanib, Zactima, ZD6474, n = 9) ja Vatalanib (Bayer-Schering /Novartis, PTK787, PTK /ZK, n = 7).

Data ominaisuuksien parametrien taulukoissa 1 ja 2 on kuvattu S1 taulukossa (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametrit-laatu eläinkokeet antiangiogeenisestä Cancer Drug Development). Samassa paikassa, kerroin tasolla keskeinen löytyy myös (https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor tasot louhinta parametrit).

Data kokoonpano ja laatupisteet

91% kaikista huumeiden tutkittiin Hoitoryhmien tiettyyn tulokseen (n

def, tot = 891, n

tot = 1538) olivat suurimmat-painopiste tutkimus tutkimuksella. Valtaosa eläinlajien täysin tutkittu olivat hiiret (96%). 1,7% tulokset saatiin aikaan käyttäen rottia. Eräässä tutkimuksessa (3 tulokset), tahamstereita tutkittiin ja kaksi artikkelia kuvattu huumeita testattiin koirien (10 tulokset). 62% kaikista tutkittujen eläinten ryhmät olivat sisäsiittoisia kantoja ja 73%, kasvaimet istutettiin subkutaanisesti (s.c.); vain 15% kasvaimista ympättiin ortotooppisesti ja 9%: ssa tapauksista se ei ole raportoitu miten kasvaimet aiheuttama.

Yleiset laatutekijät käytti enimmäkseen ole mainittu tutkimuksissa (n

stud = 232). Seuraavassa luettelossa näyttää prosentteina tutkimuksia, jotka mainitaan laatuparametrit:

– Fulfilled sääntelyvaatimukset: 47%

– Statement noin mahdollinen eturistiriita: 12%

– näytteen koon laskenta: 0,5%

– Allocation salaaminen: 0%

– Satunnaistamismenettelyt: 41%

– Sokaiseva: 2%

laatupisteet määriteltiin yhteen kuinka monet kymmenestä laatuindikaattoreiden taulukon 3 mukaisesti täyttyivät kunkin tutkimuksen. Korkeimmat laatupisteet että päästiin oli 6 ulos 10. Mediaani tilanne oli 2.

Tutkimuksissa tiedot vaihtelua kaavioita tai numeroiden joko oli edustettuna vakiona keskivirhe (SEM, 43%) kuten keskihajonta (SD, 9%), annetaan yksittäisinä datapisteitä tai täydellisiä tietoja alue (8%), tai sitä ei ole raportoitu lainkaan (5% tapauksista). 9%: n tapauksissa vaihtelevuus esitys oli tarpeeton (esim selviytyminen analyysi) ja 26% tapauksista tietojen ollut edustettuna numeroiksi tai kaavioita.

Jakelu tietyn tutkimuksen parametrit muuttunut juurikaan kun vain täysi prekliinisen artikkelia arvioitiin (196 täysi artikkeleita, 1256 prekliiniset tulokset täyden artikkelit). Tärkeimmät erot olivat tiheämmin ilmoitus, että lainsäädännölliset vaatimukset täyttyivät ja vähemmän kirjoittajat eivät asianomaisen henkilön rokotus tyyppi (3% vs. 9%) tai tietojen vaihtelu (20% vs. 26%).

Kehittäminen laatuparametrit yli Time

piirtämällä täyttämistä laatuparametrien vastaan ​​vuosi artikkelin julkaisun mitään suuntausta kasvua tutkimuksen laadun rekisteröitiin (parametri ”satunnaistaminen” havainnollistetaan edustavasti, kuvio 3A). Ainoa poikkeus tähän tulokseen on parametri ”Conflict of Interest Statement”, joka alkoi lisätä jatkuvasti vuodesta 2005 (kuvio 3B).

virhematriiseja

Sattumataulukkoanalyysi ja vastaavien chi -squared testaus tunnistettu yksi kokeellinen parametri, jolla on selkeä vaikutus lopputulokseen jakelu (chi

2 Test: P 0,001, taulukot 4 ja 5). On olemassa selvä jakautuminen poikkeama tuloksesta riippuen toimintaa tutkitaan intervention. Jos lääke (ehdokas) testattu oli pääpaino Tutkimuksen myönteinen tulos on suosinut, kun taas negatiivinen tulos on todennäköisempää, jos lääkettä testattiin vertaamalla intervention.

tulokset osoittivat hyvin samanlaisia ​​tuloksia, kun vain joissa tutkitaan Sutentin olivat mukana, vaikka Chi

2-Test ei ollut merkittävä (n = 96, taulukko 6).

Chi

2-Test ei havaittu selvä yhteys kokeellisen laatuun ja tulokseen. Mutta on taipumusta tiheämmin kohtalaisen tuloksen (4a ja 4b) tutkimuksista laadukkaammin (kuvio 4).

n = 891.

Cluster Analysis

Cluster analyysi suoritettiin tunnistamiseksi alaryhmien erityisiä yhdistelmiä muuttujien kokeellisen parametrit, määritellään kokeellinen asetukset, jotka liittyvät jollakin tavalla. Ensimmäisessä vaiheessa hierarkinen klusterin analyysi tehtiin arvioida kohtuullinen määrä klustereita sisällä aineisto. Tämä alustava hierarkinen klusterianalyysillä Tietueen tunnistettu neljä klusterit. Tämä määrä oli siis käytettiin kiinteänä klusteri tulo kaksivaiheista klusterianalyysillä SPSS. Syötemuuttujia analyysiin olivat kategorinen (n = 18). Predictor merkitys lähtö on kuvattu kuviossa 5. Kuten sulku tasolla, 0,4 valittiin.

Cutoff taso = 0,4.

Analyysi toistettiin kuusi kategorisen muuttujia sulku taso. Toinen analyysi ei johtanut edelleen rajoittamiseen mukana muuttujia. Neljä tunnistettu klusterit voidaan kuvata esitetty taulukossa 7.

klustereita voidaan tiivistää seuraavasti:

Pre-kliinisistä tutkimuksista Classic tulosmittari, vaatimaton laatu, tasaisin tulos

Pre-kliinisistä tutkimuksista Classic tulosmittari, hyvä laatu, taipumus epäsuotuisa lopputulos

seulonta ja Pre-kliinisistä tutkimuksista Survival analyysi, vaatimaton laatu, yhtenäinen lopputulos määritelmä ei mahdollista

Screening opinnot: Undefined tulosmittari, heikkolaatuinen, suuntaus myönteiseen tulokseen tukemaan tutkimuksen hypoteesia

keskustelu

systemaattinen analyysi eläinkokeiden tutkii tehoa antiangiogeenistä huumeet paljasti melko pienestä kohtalaiseen kokeellista laatua kuusi on korkein laatupisteet (enintään kymmenen). Tutkimuksen suunnittelu käsitteitä, jotka on standardi kliinisissä kokeissa (jako kätkemistä satunnaistamista, sokaisi arviointi tuloksista, otoksen koon laskenta) täyttyivät alle 50% kaikista tutkittu tutkimuksissa. Yleensä laatu tulokset olivat melko alhainen mediaani 2. Siitä huolimatta on pidettävä mielessä, että sisällyttäminen konferenssissa tiivistelmiä on edistänyt tätä varsin alhainen arvo.

Tiedon esitys ja erityisesti jakautuminen data vaihtelu kokeilu oli vain asianmukaista 26% tapauksista (SD, täydelliset tiedot valikoima, yksittäiset datapisteet tai tilastollisia menetelmiä edustus ilman vaihtelua eli selviytyminen analyysi). Muissa tapauksissa tiedot (vaihtelu) ei joko raportoitu (31%) tai SEM on tiedoista tai kuvista (43%). Erityisen SEM ei ole asianmukainen toimenpide datan vaihtelu yksittäisessä kokeessa, koska se edustaa vaihtelevuutta data tarkoittaa arvoja kokeita tehdään toistuvasti samoissa olosuhteissa.

kokonaismäärä käytettyjen eläinten tutkittu tutkimuksissa ei määritettävissä, koska monet kirjoittajat eivät joko todeta eläinten määrä tai vain antaa epämääräisiä tiedot niiden menetelmien osassa: usein olivat numerosarjoja (esimerkiksi 6-8 eläintä per testiryhmä). Tarkat luvut per hoitoryhmään olivat enimmäkseen puuttuvat, minkä vuoksi on mahdotonta määritellä mahdollisia henkilöstövaihtuvuus aikana kokeen.

Yllättäen parannuksen raportoitu tutkimuksessa suunnittelussa ajan ollut havaittavissa. Ainoa parametri ja sen myötä ajan mittaan oli eturistiriita selvitys. Selitys tähän ilmiöön on yksinkertainen, koska yhä enemmän tieteellisissä julkaisuissa alkoi selkeästi pyytävät eturistiriidan lausuntoja niiden tekijän ohjeita. Nämä tulokset tukevat päätelmää, että selkeät ohjeet kielteisiä seurauksia, kun ei täytetä reunoilta lehden toimitukselle tai viranomaisille (eli artikkeli ei saada julkaistu) ovat tarpeen valvoa tiettyjä käsitteitä. Tämä on merkittävää, koska se on laajalti keskusteltu kirjallisuudessa, mitä kielteisiä vaikutuksia alhaisen Tutkimuksen laatu voi olla [22].

laiminlyönti Sokkoutetun arvioinnin tulos saattaa olla syy siihen, että lääke-ehdokkaiden, jotka olivat pääasiassa tutkimuksen kohteena johti tiheämmin toivottavaa kokeellisen tuloksen kuin lääkkeitä, jotka tutkittiin vertailuna väliintulojaan pääpaino tutkimuksessa on tavoitteena osoittaa, että eri lääkettä ehdokas voi toimia paremmin. Rajoituksena Tämän analyysin on epäsymmetrinen jakautuminen kokeen numeroiden näiden kahden ryhmän ”pääpaino” ja ”vertailu interventio”.

klusterianalyysillä määritelty neljä klustereita saman verran kokeita kohti klusteri. Kaksi näistä klusterit ovat selvästi erillään muusta, määritellään lähinnä seulontakokeissa (cluster 4) tai eloonjääminen tutkimukset (cluster 3), joille ei ollut mahdollista määritellä lopputulos pisteet mukaan RECIST.

hyvä uutinen klusterin analyysi on, että klusterin pääasiassa prekliinisen kokeita (cluster 2) osoitti selvästi korkeimman tutkimuksen laatu, tapa, jolla tiedot esitettiin oli tarkoituksenmukaista joko standardipoikkeamien tai täydelliset tiedot valikoimia ja lopputulos määritettiin post käsittely usein. Kuitenkin, klusterin analyysi vahvistaa suuntauksen, että korkea tutkimuksen laatu johtaa korkeampi epäsuotuisa lopputulos (4a ja 4b) verrattuna klustereiden melko vaatimaton (ryhmä 1) tai pieni tutkimus laatu (cluster 4), jossa tulos oli joko myönteinen ( 1-3) tai jakautuu tasaisesti. Päinvastaisessa, tämä tarkoittaa, että pieni tutkimus laatu johtaa yliarviointiin tuloksen mukaan trendi. Tämä suuntaus on vahvistanut myös silmämääräisesti tulos vs. laatu pisteet (kuvio 4). Oli yksi harha kokeille korkealaatuista pistemäärä (6), jossa alin osa tuloksista pisteet 4. Voidaan olettaa, että tämä toteamus ei ole edustava, koska vain kolme tutkimusta saavutettu laatu pisteet 6, kuvaavat yhteensä seitsemän antiangiogeenistä hoito aseita. Tämän lisäksi harha, havainto vahvistaa havainnot Sena et al. tutkimuksille alan kokeellisen aivohalvauksen [13].

Rajoitus Tämän klusterin analyysi on, etteivät kaikki kokeellinen tulos muutettiin yhtenäisen lopputuloksen pisteet ja sen vuoksi oli vaikea erottaa positiivisista ja negatiivisista lopputulos kaikille opinnot. Lisäksi konferenssi tiivistelmiä myös mukaan analyysiin, jossa logiikan seurauksena tutkimus laatu arvioitiin melko alhainen, koska kokeelliset tiedot abstraktissa ovat saatavilla melko rajoitetusti. Voidaan olettaa kuitenkin, että tulokset eivät muutu paljon, koska jakelu Tutkimuksen parametrien vain marginaalisesti poikkeavia yksi lukien konferenssin tiivistelmät.

Yleisesti voidaan todeta, että eläinkokeissa onkologian, edustettuina täällä alaryhmästä anti-angiogeneesin lääkekehityksen, kärsii samankaltaisia ​​ongelmia kuin muilla tutkimusalojen (esim kokeellinen aivohalvaus tai ALS) [13, 23]. Tutkimus laatu ja tietojen edustus määräytyy kautta saatavilla olevaa tietoa julkaisuista on enimmäkseen riittämätön, vaikka monia artikkeleita viime aikoina ovat osoittaneet seuraukset huono tutkimuksen laatua lopputuloksesta ja ulkoisten tulosten oikeellisuus [13, 22-30], ja vaikka ARRIVE suuntaviivat (Animal Research: ilmoittaminen In vivo kokeet) kasvatettiin useiden tieteellisten lehtien kuten tämä [31]. Nämä ohjeet ovat hyödyllinen työväline esimerkiksi tutkijoille edes suunnitteluvaiheessa kokeiluja, jotta saavutetaan maksimaalinen luotettavuus.

Tästä voidaan päätellä, että tällaiset suuntaviivat on pantava täytäntöön vastaavien kielteisiä seurauksia upon kuin suorituskykyä lehden toimittajat, paikalliset viranomaiset tai taloudellinen sponsoreita.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Tärkeimmät parametrit uutettu yksittäisistä studies.

https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Extraction Parametrit-laatu eläinkokeet antiangiogeenisestä Cancer Drug Development. Selitys numeerinen tekijä tasoilla taulukossa S1 löytyvät: https://www.collegium.ethz.ch/de/forschungsprojekte/fellowprojekt-reproduzierbarkeit/medikamentenentwicklung-aussagekraft-von-tierversuchen/Numeric Key of Factor tasot louhinta parametreja.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0137235.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää tohtori Engelbert Zass Opastuksessa kemia ja biologia ETH tukea tietokanta haku. Lisäksi kiitämme tohtori Richard Dahler ja OPO perustan Zürich taloudellista tukea.