Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

MikroRNA (miRNA) ovat pieniä RNA-molekyylejä, jotka säätelevät ilmentymistä vastaavan lähetti-RNA: iden (mRNA: t). Vaihtelut tason ilmentymisen selvä miRNA on havaittu synnyssä, etenemisen ja ennusteen useiden ihmisen syöpäsairauksia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää yhdistyksen välillä huippumyrkyllisiä tutkittu miRNA polymorfismien (mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 ja mir-499 rs3746444) ja syövän riskiä käyttämällä kaksipuolista meta-analyyttinen lähestymistapa.

Methods

päivitetty meta-analyysi perustuu 53 riippumatonta tapausverrokkitutkimukset koostuu 27573 syöpätapauksista ja 34791 valvontaa suoritettiin. Kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) käytettiin tutkimaan vahvuus yhdistyksen.

Tulokset

Kaiken yhdistetty analyysi osoitti, että mir-196a2 rs11614913 oli liittyy alentunut syöpäriski (OR = 0,846,

P

= 0,004, TT vs. CC), kun taas muut miRNA SNP ei osoittanut yhdessä yleisen syöpäriskiä. Alaryhmäanalyyseissa perustuu syöpätyypin ja etnisyyden tehtiin myös, ja tulokset osoittivat, että siellä oli vahvan yhteyden miR-146a rs2910164 ja yleisen syöpäriskin valkoihoinen väestö alle väistyvä malli (OR = 1,274, 95% CI = 1,096-1,481,

P

= 0,002). Kerrostunut analyysi syöpätyypin liittyy myös mir-196a2 rs11614913 keuhko-ja peräsuolen syöpään alleeliset ja genotyyppisten tasolla.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi osoittaa tärkeä rooli mir-196a2 rs11614913 polymorfismi yleisten syöpäriski erityisesti Aasian väestöstä. Lisätutkimukset suuri otoskoko tarvitaan arvioida ja vahvistaa tätä yhdistys.

Citation: Srivastava K, Srivastava A (2012) Comprehensive Review of Genetic Association Studies ja Meta-analyysit on miRNA polymorfismit ja syöpäriski. PLoS ONE 7 (11): e50966. doi: 10,1371 /journal.pone.0050966

Toimittaja: Leon J. de Windt, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastrichtin yliopisto, Alankomaat

vastaanotettu: 30 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 29 lokakuu 2012; Julkaistu: 30 marraskuu 2012

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin (osittain), jonka Intramural tutkimusohjelma National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health (USA) . Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saatiin tähän tutkimukseen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

MikroRNA (miRNA) ovat luokan endogeenisen, pieni nonprotein-koodaus yksijuosteinen RNA-molekyylien ~22 nukleotidin pituisia, jotka säätelevät laaja biologinen ja patologisten prosessien [1], [2]. Aikuinen miRNA säätelemään noin 30% kaikista ihmisen geenien biologisia perusprosesseja at transkription jälkeisellä tasolla sekvenssi-spesifinen sitoutuminen 3’alueet (UTR) useiden kohde- RNA: iden (mRNA: t), mikä johtaa niiden hajoamisen tai translaation tukahduttaminen [3]. Tähän mennessä yli 1200 miRNA sekvenssit on tunnistettu ihmisellä, vaikka tiettyjä toimintoja ei vielä ole rajattu useimmille heistä.

Syöpä on lopulta tuloksena on kaoottinen ilmentymisen liittyvien geenien kehitykseen, solujen kasvua ja erilaistumista prosesseja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat sekaantuneet miRNA synnyssä, etenemisen (proliferaatiota, migraatiota ja invaasiota) ja ennusteen useiden ihmisen maligniteettien [4], mukaan lukien niiden keskeinen rooli syövän kantasolujen kasvainten muodostumiseen [5]. Vaihtelut tason ilmentymisen selvä miRNA ( ”Oncomirs”) on havaittu kehittymistä ja etenemistä useiden ihmisen syövissä ja 50% näistä miRNA geenien on todettu sijaita syöpään liittyvien kromosomialueita toimivat joko onkogeenien tai tuumorisuppressorigeeneille [6] – [9]. Näin ollen vaihtelut miRNA ilmentyminen voi edistää karsinogeneesiä ilmentymistä moduloimalla, kuviot olennaisten geenien kasvaimen kasvua ja etenemistä [10].

Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) ovat yleisin vaihtelun läsnä ihmisen genomiin. SNP läsnä miRNA geenin alueet voivat muuttaa niiden ilmaisun ja /tai kypsymistä johtaa poikkeavaan miRNA sääntelyä. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat tarkastelleet yhdistyksen SNP MikroRNA kanssa syöpäalttiutta (taulukko 1). Kuitenkin, koska valta seikat yhden SNP tutkimuksissa suhteellisen pienestä otoksesta, tulokset näistä tutkimuksista ovat edelleen ristiriitaisia ​​sijaan vakuuttava. Esillä artikkeli sovelsi meta-analyyttinen lähestymistapa asiaan miRNA SNP selventämiseksi mahdollisia yhdistysten näiden SNP ja syöpä. Olemme myös systemaattisesti julkaistuihin meta-analyysit havainnointitutkimukset tutkivat yhdistyksen välillä miRNA polymorfismien ja syöpäriski tutkia niiden vahvuudet ja rajoitukset.

Methods

Julkaisut Haku

Haimme PubMed, Medline ja EMBASE tietokantoja hakutermejä ”miRNA,” ”syöpä /karsinooma,” ja ”polymorfismi /variantti” päivitetty asti 25 elokuu 2012 ja rajoitettu Englanti kielen paperit. Tunnistaminen meta-analyysit yhdistyksen tutkimuksia miRNA polymorfismien ja syövän tehtiin myös läpi etsimään sähköisiä tietokantoja PubMed, Medline ja EMBASE, elokuuhun 2012. Medical Subject Headings ja avainsanoja käytetään haussa olivat ”miRNA” ”syöpä”, ”polymorfismi”, ja ”meta-analyysi” (sekä synonyymejä ja monikkomuodot). Online etsintä mukana tarkastamalla viiteluetteloissa päässä tunnistettu artikkeleita ja arvioita mahdollisesti oikeutettuja alkuperäisen raportteja.

ja poissulkukriteereitä

Kaikki miRNA yhdistys tutkimukset sisältyvät esillä meta-analyysi, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: 1) tapauskontrollitutkimuksessa, 2) tulos syöpä (histologisesti /patologisesti todistettu), ja 3) riittävästi tietoa jätetyn kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI). Suurimmat hylkäämiskriteerejä olivat seuraavat: 1) kaksoiskappale tiedot, 2) tapausselostukset sarja, abstrakti, kommentoida, lue ja toimitus- ja 3) riittävästi tietoa. Artikkelit julkaistaan ​​muulla kielellä kuin Englanti oli myös suljettu pois.

Data Extraction

Kustakin hankittava tietoja kuten: tekijä, julkaisuvuosi, alkuperämaan, syövän tyypistä, etnisyys, määrä tapausten ja kontrollien, lähde ohjaus ryhmien (tutkimus suunnittelu) ja genotyypitysmenetelmää uutettiin. Joissakin tapauksissa samojen tietojen kuvattiin enemmän kuin yksi julkaisu; Tällaisissa tapauksissa toisen tutkimuksia ei ollut mukana meta-analyysissä. Muutaman tutkimuksissa, osa tiedoista on jo raportoitu muualla, näin ollen vain uusia tietoja oli mukana. Olemme myös tarkistetaan HWE verrokeilla kaikkien julkaisuissa.

genotyypin ja alleelityypitys jakaumat

genotyyppi jakaumat poimittiin oikeutettu julkaisuista jokaisen polymorfismin tai laskea alleelifrekvenssit (jos genotyyppi taajuuksia ei raportoitu) perusteella otoskoko, olettaen Hardy-Weinberg tasapaino (HWE).

Methodological laadunarviointi-

laatu valittujen tutkimusten arvioitiin pisteyttämällä mukaan ennalta määrättyjä kriteerejä. Luokat pisteytysjärjestelmä käytetään arvioitaessa tutkimus laatu on koottu taulukkoon S1 [11]. Laatupisteet vaihteli 0-10 ja tutkimuksia pisteytettiin ”hyväksi”, jos pistemäärä oli 8-10, ”kohtuullinen”, jos pisteet oli 5-7 ja ”huono”, jos tilanne oli 4.

tilastollinen analyysi

Tässä meta-analyysissä, tutkimme mahdolliset välisen assosiaation variantin alleelin miRNA polymorfismien ja syöpäriskiä. Myös analyysi välillä heterozygoottiset The homotsygoottinen ja myös hallitseva ja väistyvä malleja tehtiin arvioida syöpäriskiä. Kerrostunut analyysit suoritettiin kasvaimen sivuston, etnisyys ja lähde valvonta (sairaalan tai väestöpohjainen). Muita mahdollisesti merkitystä alaryhmäanalyysien kuten ikä, sukupuoli ja syöpä alaryhmä voinut luotettavasti tutkia johtuen vähäisestä tietojen saatavuus. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin kanssa χ

2-pohjainen Q-testi joukossa tutkimuksissa [12]. Heterogeenisuus katsottiin merkitseväksi kun P 0,05. Mikäli mitään merkittävää heterogeenisyyttä, piste-estimaatit ja 95%: n luottamusväli arvioitiin käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia (Mantel-Haenszel), muuten sattumanvaraiset vaikutukset malli (Dersimonian Laird) käytettiin [13], [14]. Merkitys yleisen kerroinsuhde (OR) määritettiin Z-testi. Χ

2 testi yhden vapausasteen suoritettiin tarkastuksia tarkkailla poikkeama HWE. Julkaisu esijännitettä painotettuna Begg n suppilo juoni ja Egger n lineaarista regressiomenetelmä P 0,05 harkitaan tilastollisesti merkitsevä [15]. Arvioida tulosten pysyvyyden, herkkyys analyysit suoritettiin. Jokainen tutkimus puolestaan ​​poistettiin koko, ja loput tutkimukset analysoitiin uudelleen. Lisäksi herkkyys analyysi suoritettiin myös ilman tutkimuksia joiden alleelifrekvenssit kontrolleissa näytteillä poikettu merkittävästi HWE, koska poikkeama voi merkitä bias [16]. Tyyppi I virheprosentti oli vahvistettu 0,05. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolinen ja kaikki tilastolliset testit toteutettiin käyttäen Kattava Meta-analyysin ohjelmisto (versio 2.0, BioStat, Englewood, NJ).

Hardy-Weinberg Equilibrium Correction

vaikutusten arvioimiseksi HWE-poikennut tutkimuksia kohtaan arvioihin genotyyppi perustuu kontrasteja, syrjäisimpien alueiden korjattiin käyttämällä HWE-ennustettu genotyypin count kontrolleilla sijaan havaitun laskee, suosittelema Trikalinos et al. [17]; sen jälkeen, ne sisällytettiin herkkyysanalyysiin.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

Taulukko 1 ja Taulukko S2 osoittavat ominaisuudet voivat tutkimusten ja genotyyppi frekvenssijakaumat tutkittu miRNA SNP sisältyvät esillä meta-analyysi. Viisikymmentäkolme julkaistuihin tutkimuksiin vuosien 2008 ja elokuu 2012 tapasimme kriteereillä, joissa on yhteensä 27573 syöpätapauksista ja 34791 valvontaa. Kahdessa tutkimuksessa Kiinan kielen ja 12 kohorttitutkimusten jätettiin tässä analyysissä. Yhteenlaskettu pistemäärä on useimmissa tutkimuksissa oli yli 7 (taulukko S3). Kolmekymmentä kaksi tutkimukset tehtiin aiheista Aasian etnisyys (14689 tapausta /19894 valvonta) ja 21 valkoihoinen etnisyys (12884 tapausta /14897 valvonta). Malignances histologisesti tai patologisesti vahvistettu 35 sisältyi tutkimuksia, kun taas 11 tutkimuksissa ei määritelty. Ohjaimet 19 tutkimukset väestöpohjainen, vaikka valvonta 31 tutkimukset olivat sairaalassa-pohjainen. Kaksi tutkimuksiin osallistui sekä väestöpohjainen ja sairaala-pohjainen valvonta taas toinen 2 tutkimukset eivät raportoivat ohjauslähde. Kaksitoista ulos 53 tutkimukset eivät raportoi vastaavia perusteita tarkastusten ja muiden tutkimusten palvelukseen tarkastukset vastaavat tapaukset, jonka ikä /sukupuoli /alue. Klassinen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmentti pituus-polymorfismi (PCR-RFLP) menetelmää hyväksyttiin 28 53 tutkimuksissa. Seitsemän tutkimuksissa käytettiin TaqMan-määritys; neljä tutkimuksissa käytettiin suoraan sekvensointi polymorfismi; Kolmessa tutkimuksessa käytetyt SNPlex; kahdessa tutkimuksessa käytetty otos, Illumina n GoldenGate, korkearesoluutioinen sulamisanalyysikokeita (HRMA) ja polymeraasiketjureaktio-ligaa- tunnistus (PCR-LDR) määritys kunkin kun 1 Tutkimuksessa jokainen käyttää fluoresenssileimattu hybridisaatio (PCR-FRET), MALDI-TOF-massaspektrometrialla , polymeraasiketjureaktio vastatusten kaksi paria alukkeita (PCR-CTTP), sulaminen lämpötila-shift alleelispesifinen genotyypitys (Tm-shift) ja Sequenom n MassARRAY kuin genotyypitysmenetelmiä. Jakaumia tutkittiin SNP genotyyppi kaikissa tutkimuksissa olivat mukaisesti HWE valvonnassa kohortin paitsi viidessä tutkimuksessa [18] – [23] (taulukko 1 alaviite).

Quantitative Data Synthesis

miR-146a rs2910164.

miR-146a rs2910164 polymorfismi analysoitiin 27 tutkimuksissa 12088 tapauksissa ja 17340 valvontaa ja ei todettu liittyvän syöpäriskin (OR = 0,918, 95% CI = 0,777 -1,086,

P

-arvo = 0,320; CC vs. GG; taulukko 2). Merkittävä heterogeenisuus havaittiin (

Q

= 77,126,

P

= 0,001,

I

2

= 66,289%, CC vs. GG). Samanlaisia ​​tuloksia saatiin vuoden alleeliset tasolla ja muiden geneettisten mallien myös huomattava heterogeenisuus (P

Het = 0,001-0,008, taulukko 2). Kun tarkastelu ei tutkimuksen George et al. [19], jonka genotyypin jakelu kontrolleissa poikkesi HWE, tulokset eivät merkittävästi muuta vastaavasta yhdistetään OR (OR = 0,919, 95% CI = 0,775-1,090,

P

-arvo = 0,331; CC vs. GG). Poistaminen 8 alhaiset pisteet tutkimuksissa {[18], [19], [24] – [29] kanssa pisteet ≤5}, ei muuteta yhdistetyissä tuloksissa (taulukko S4a).

Ositettu analyysit merkittävästi vähensi heterogeenisyyttä alaryhmien. Perustuu eri syöpätyyppejä, ei-merkitsevä kohonnut todettiin hepatosellulaarinen syöpä (OR = 1,1-1,2; taulukko 2) ja rajatapaus lisääntynyt rintasyöpäriski (OR~1.0-1.1). Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä todettiin muiden syöpien (kuten keuhko-, maha-, kohdunkaulan, ruokatorven, sappirakon, virtsarakon, eturauhasen, pään ja kaulan, kilpirauhasen ja gliooma).

kerrostunut perustuva analyysi etnistä tutkimuksen populaatio oli vahvan yhteyden rs2910164 ja yleisen syöpäriskin valkoihoinen väestö alle väistyvä malli (OR = 1,274, 95% CI = 1,096-1,481,

P

= 0,002;

I

2

= 28.99%). Kuitenkin tämä yhdistys oli menetetty aasialaisilla (taulukko 2). Lisäksi alaryhmä analyysi osoitti, että rs2910164 C-alleeli liittyi merkitsevästi lisääntynyt syöpäriskin väestöpohjainen tutkimus suunnittelu (OR = 1,1-1,3) (taulukko 2).

mir-196a2 rs11614913.

Kolmekymmentä tutkimuksissa tutkittiin mir-196a2 rs11614913 polymorfismi ja sen yhteys syöpään (13703 tapausta ja 15439 valvonta). ”T” alleeli polymorfismin pidettiin variantin alleelin tässä analyysissä. Yleinen TAI osoitti tilastollisesti merkitsevä assosiaatio rs11614913 polymorfismin ja vähentää syöpäriskiä (OR = 0,846, 95% CI = 0,747-0,958,

P

Het

0,001: TT vs. CC ja OR = 0,941, 95% CI = +0,889-+0,996,

P

Het

0,001: T vs. C-alleelin, taulukko 3). Kun tarkastelu ei tutkimuksen George et al. [19], jonka genotyypin jakelu kontrolleissa poikkesi HWE, tulokset eivät merkittävästi muuttunut siitä vastaavien yhdistettyjen OR (OR = 0,849, 95% CI = 0,749-0,962,

P

-arvo = 0.010: TT vs. CC). Poistaminen alhainen pisteytys tutkimukset eivät merkittävästi Poikkeukset edellä saadut tulokset {[18], [19], [28] – [30] (taulukko S4b)}.

ositettu analyysia syöpätyypin osoittivat, että tämä yhdistys oli merkittävä keuhkojen ja peräsuolen syöpään alleeliset ja genotyyppisten tasolla (paitsi TC vs. CC) (taulukko 3). Kuitenkin yhdistys katosi alle hallitseva mallin keuhkosyövän. Mitään merkittävää yhdistys todettiin muissa syövissä (mukaan lukien mahalaukun, kohdunkaulan, ruokatorven, sappirakon, virtsarakon, eturauhasen, pään ja kaulan ja gliooma).

kerrostunut analyysi etnisyys, Aasian yksilöt oli pienempi riski sairastua syöpään alle sekä alleeliset ja genotyyppisten tasolla (OR 1,0), kun taas valkoihoinen yksilöitä ei havaittu merkittävää yhteyttä missään geneettistä mallia. Muita alaryhmäanalyysissä merkitsevästi yhteydessä rs11614913 T- alleelin kanssa väheni syöpäriskin väestöpohjainen tutkimus suunnittelu (OR = 0,77-0,90) (taulukko 3).

mir-499 rs3746444.

Neljätoista tutkimukset arvioitu mir-499 rs3746444 polymorfismi ja sen yhdessä syöpä. Oli hieman kasvanut syöpäriski alle alleeliset ja genotyyppiset mallit [OR = 1,130, 95% CI = 1,002-1,275,

P

= 0,046,

I

2 = 72,85% (C vs. T-alleelin) ja OR = 1,177, 95% CI = 1,007-1,377,

P

= 0,041,

I

2 = 74,66% (CT vs. TT); Taulukko 4]. Kun tarkastelu ei tutkimuksen George et al. [19], jonka genotyypin jakelu kontrolleissa poikkesi HWE, raja merkittävää yhteyttä oli menetetty (

P

= 0,066; alleeliset malli). Ei kuitenkaan assosioitunut genotyypin CC ja syövän riskin varalta muissa malleissa. Perustuu etnistä tutkimusväestöstä, yhdistys löydettiin aasialaisilla alle alleeliset ja väistyvä mallit (taulukko 4). Poistaminen alhainen pisteytys tutkimukset eivät muuttaneet edellä saadut tulokset {[18], [19], [25], [26], [28], [29] (taulukko S4c)}.

mir-149 rs2292832.

Seven tutkimuksissa arvioitiin mir-149 rs2292832 ja yhdistys syöpäriskiä. Tulokset yleisen meta-analyysi ei viitannut yhteydestä rs2292832 ja syövän alttiuden kaikki geneettiset mallit (taulukko 5). Poissulkeminen tutkimuksesta Vinci et al. [31] ja Kim et al., [29] kanssa laatupisteet 2 ei muuttanut yhdistetty arvio (taulukko S4d).

kautta kerrostunut analyysit, eikä merkittäviä yhdistysten havaittu missään alaryhmiin (rotuun laskeutuminen, syöpätyyppeihin ja tutkimuksen suunnittelu) (taulukko 5).

vaikutus joidenkin polymorfismien ei voitu arvioida, koska rajallinen määrä tutkimuksia (mir-27a rs895819 ja mir-373 rs12983273 ja rs10425222 = 3 tutkimukset; mir-100 rs1834306, mir-124-1 rs531564, mir-128 rs11134527, mir-155 rs928883 ja rs2829803, mir-15a rs9535416 ja rs2476391, mir-1792 rs17642969, mir-219 rs107822 ja rs213210, mir-26a1 rs7372209, mir-30a rs1358379, mir-30c1 rs16827546, mir-335 rs3807348 ja rs41272366, mir-423 rs6505162, mir-492 rs2289030, mir-604 rs2368392, mir-608 rs4919510 ja mir-631 rs5745925 = 2 tutkimukset; mir-618 rs2682818, mir-605 rs2043556, mir-34b /c rs4938723, mir-126 rs4636297, let7f-2 rs17276588, anna-7A3 rs731085, mir-101-1 rs7536540, mir101-2 rs17803780 ja rs12375841 ja mir-338 rs62073058 = 1 tutkimus kukin).

Herkkyysanalyysi

yksi tutkimuksessa mukana meta-analyysissä poistettiin joka kerta heijastamaan yksittäiset tiedot asetetaan yhdistettiin syrjäisimmille alueille kunkin tutkittu miRNA polymorfismit . Vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien eivät muuttuneet merkittävästi minkään SNP tutkittu (taulukko S5a-d).

Julkaisu Bias Analysis

Julkaisu bias arvioitiin suorittamalla suppilo juoni ja Egger n testausalusta kaikissa malleja. Mir-149 rs2292832, koska määrä mukana tutkimuksissa oli pieni, emme suorita julkaisu bias analyysi. Yhdistämisen jälkeen kaikilla syöpätyyppejä, hieman epäsymmetrisyyttä havaittiin mir-146a rs2910164, mutta tulokset Egger n testausalusta ehdottanut mitään näyttöä julkaistavaksi bias (Y-akselin leikkauspiste = -0,896, (95% CI) = -3,047-+1,253; t = 0,859,

p

= 0,398 varten alleelinen malli) (Kuva S1). Myös Begg ja Mazumdar rank korrelaatio testi osoitti ole julkaistu bias (

P

2tailed = 0,646). Vastaavasti mir-196a2 rs11614913 ja mir-499 rs3746444, suppilo tontit olivat symmetriset ja Egger testi molemmissa malleissa ei osoittanut mitään merkitystä, mikä viittaa vähän näyttöä julkaisun bias (Kuva S2 ja S3).

Kumulatiivinen meta analyysi tehtiin myös lajittelemalla tutkimukset sekvenssin suurimmasta pienimpään, ja analyysi suoritettiin lisäämällä kunkin tutkimuksen. Piste arvio tutkimuksessa ei poikkea lisäämällä pienempiä tutkimuksia, sulje pois mahdollisuutta julkaisun bias kaikille analysoitiin miRNA SNP.

Meta-analyysit Association Studies on miRNA SNP

Yksitoista meta-analyysit julkaistu 2011 ja 2012 haettiin, keskittyen 2 miRNA polymorfismien (miR-146a rs2910164 ja miR-196a2 rs11614913). Taulukossa 6 on esitetty tärkeimmät ominaisuudet yksittäisten meta-analyysit mukana. Määrä ensisijaisesti sisältämien tutkimusten meta-analyysit vaihtelivat 4-27 kanssa useita aiheita mukana ulottuen 3007 ja 10569. tulokset julkaistaan ​​meta-analyysit yhdistyksen välillä miRNA SNP ja syövän osoittivat yleistä tilastollisesti merkittävää lisääntymistä riski mir-196a2 rs11614913 (variantti C alleeli). Vuonna Alaryhmäanalyysissä, lisääntynyt riski oli huomattavampi ruoansulatuskanavan syöpien, kuten rinta-, paksusuolen ja peräsuolen ja maksan syöpä. Mir-146a rs2910164, vuonna yleinen analyysi ei merkitseviä löytynyt. Kuitenkin kerrostunut analyysiin, tämä polymorfismi oli yhteydessä lisääntyneeseen rintasyövän riskiä eurooppalaisten keskuudessa [32] ja negatiivisesti yhteydessä ruoansulatuskanavan syöpään [33]. Tulokset ovat myös sopusoinnussa tulos meidän läsnä meta-analyysi.

Myös laskettu väestöstä-johtuva riski (PAR) viitata osuus sairauden riskin valkoihoisilla ja aasialaiset, joka voi olla johtuvan syy vaaran vaikutukset SNP (variantti genotyyppi). PAR voidaan arvioida kaavalla [34]: PAR (%) = (OR-1) /TAI x (lukumäärä alttiina tapausta /kaikista tapauksista) x 100%, jossa OR on yhdistetty TAI ositettu varten etnisyys johdettu meta-analyysit sisältävät eniten yksilöitä. Tulokset osoittivat mir-196a2 rs11614913 kaikkein vaikuttavat polymorfismi (joka saattaa muodostavat noin 15% keskuudessa aasialaiset) [PAR (%) mir-196a2 rs11614913 T- alleelin kantajia: aasialaiset = 14,9, valkoisilla = 1,4]. Vaikka syrjäisimmillä alueilla ja alleeli taajuuksilla käytetään laskettaessa PAR otettiin saman etnisen ryhmän tulokset voivat silti olla puolueellinen eron vuoksi sellaisilla maantieteellisillä alueilla ja väestön kerrostumista yksittäisissä tutkimuksissa. Entistä johdonmukainen arvio PAR edellyttää lisätietojen tunnistaa väestöryhmissä vaikutti merkittävästi erityisesti miRNA polymorfismi.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa kävimme läpi kirjallisuutta geneettiseen tutkimuksiin miRNA SNP syövän ja tehdään neljä itsenäistä meta-analyysejä yhteydestä yleistä syöpään ja mir-146a rs2910164, mir-196a2 rs11614913, mir-149 rs2292832 ja mir-499 rs3746444 polymorfismien. Tuloksemme liittyy mir-196a2 rs11614913 kanssa pieneni syöpäriskiä. Samaan aikaan, ei ollut yhdistyksen välillä muuta tutkittu miRNA SNP. Kuitenkin, koska pieni määrä tutkimuksia, joiden kokonaispituus keskinkertaista laatua ja puute uudistettuun tutkimuksia, on erittäin vaikeaa tehdä lopullisia päätelmiä.

miR-146a, ensimmäinen löydetty hiiri, on osoitettu olevan tärkeä rooli kasvainten synnyssä edistämällä solujen lisääntymisen ja pesäkkeenmuodostusta NIH /3T3-soluissa [35] – [37]. Se on myös osoitettu olevan tärkeä rooli tukahduttamaan metastaattinen kyky rintasyöpä, eturauhassyöpä ja MDA-MB-231-solujen [38] – [40]. A ’G’ on ’C’ korvaaminen (rs2910164) sijaitsee keskellä varren hiusneula matkustajan säie esiastetta miR-146a on pienempi transkriptioaktiviteettia alentuneeseen ydinaseiden pri-miR-146a käsittelyn tehokkuutta on alhainen tasot kypsän miR-146a soluissa homotsygoottista variantti genotyyppi (CC) [24]. Myös muutos vähentää vapaa energia (dG) alkaen -42,40 kcal /mol G-alleelin on -39,60 kcal /mol C-alleelin, merkitsee vähemmän stabiilin sekundäärisen rakenteen C-alleelin verrattuna G-alleelin (taulukko S6). Ei merkitsevästi yhteydessä tämän polymorfismin ja yleistä syöpäriskiä löydettiin meidän meta-analyysi jäljittelevän aikaisemman meta-analyysin tutkimuksessa [33]. Kuitenkin vaihtelu oli yhteydessä lisääntyneeseen syöpäriskiin valkoihoisilla ja tutkimuksissa väestöön perustuva suunnittelu. Tämä voi selittyä sillä, että suurin osa väestöstä perustuu tutkimuksiin oli valkoihoinen väestö.

Aberrant mir-196a2 ilmentyminen on osallisena syövän alttiuden ja etäpesäkkeiden useissa maligniteettien [41], [42]. Ihmisen miR-196a2 käsittää kaksi erilaista kypsä miRNA (miR-196a ja miR196a *) jalostetut samasta varsi-silmukka. Rs11614913 polymorfismi sijaitsee kypsän sekvenssin miR-196a * ja vaikuttaa negatiivisesti endogeenisen käsittely joko miRNA edeltäjä sen kypsä muoto [43] ja siihen liittyy erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia [42], [44]. Rs11614913 C-alleeli lisää ekspressiotasot kypsän HSA-mir-196a2 verrattuna ”T” alleeli SNP vaikuttaa myös sitovat kypsän HSA-miR-196a2 sen kohde-mRNA: n [44] Meillä havaittiin, että oli huomattavasti vähentynyt riski yleistä syöpään tämän polymorfismin alleelista ja väistyvä tasolla aiempien tutkimusten kanssa, [11], [33], [45], [46]. Kun stratifioitu syöpätyyppejä, yhdistys löydettiin keuhkosyöpä ja peräsuolen syövän vasta jotka saattavat johtua erilaisista mikroympäristöjen ja mekanismit eri syöpätyyppejä.

mir-499 microRNA on myös ollut mukana useissa ihmisen maligniteettien (taulukko S1). A V C (rs3746444) polymorfismi on havaittu varren alueella mir-499-geenin tuloksena: U-G: U epäsuhta varren rakenteen miR-499 esiaste. Tämä SNP on osoitettu liittyvän riskin erilaisiin syöpiin kuten ilmenee assosiaatiotutkimuksiin (taulukko S1), mutta mekanismia ei tunneta. Tämä polymorfia lisäsi syöpäriskiä hallitseva geneettinen malli. Yhdistys oli merkittävä hepatosellulaariseen syöpään aasialaisilla, mikä osoittaa, että aasialaisilla tämän polymorfismi voisi olla alttiimpia hepatosellulaarinen syöpä verrattuna eurooppalaisille. Lisäksi väestö johtuu riski (PAR) Tämän polymorfismi oli myös noin 15% joukossa aasialaisia, merkitsee sen tärkeyttä.

mir-149 rs2292832, ei tilastollista yhdistys havaittiin yleistä vertailua ja alaryhmäanalyysi. Koska rajallinen määrä tutkimuksia (7) Tämän polymorfismi, tulokset olisi tulkittava varovasti.

Muille miRNA polymorfismien, koska rajallinen määrä tutkimuksia (yhdestä kolmeen), meta-analyysi ei tehty, koska se ei ollut luotettava.

Yksi tärkeä huolenaiheita kaikissa meta-analyysi on julkaisu bias. Koska meta-analyysissä arviot määrällistä tietoa useista tutkimuksista, julkaiseminen bias vaikutus kirjallisuuden sisällytetty tutkimuksessa voivat painottaa meta-analyyttinen tulos. Esillä olevassa tutkimuksessa suppilo kuvaaja kokonaistulokset oli symmetrinen kaikille analysoitiin miRNA SNP, joka osoittaa merkityksetön todennäköisyys julkaisu puolueellisuudesta. Egger testi ja Begg ja Mazumdar rank korrelaatio testin olivat myös negatiivisia julkaistavaksi bias. Kuitenkin mahdollinen julkaiseminen bias ei täysin voida sulkea pois [47]. Herkkyysanalyysit käyttäen HWE-oikaistu syrjäisimpien ja vastaavat vaihtelut myös ei muuttanut tuloksia.

parhaan tietomme, tässä tutkimuksessa on laajin meta-analyysin tähän mennessä ovat arvioineet suhde miRNA polymorfismit ja syövän riskiä. Siitä huolimatta meidän meta-analyysi oli joitakin rajoituksia yhteisiä tällaisia ​​tutkimuksia. Ensinnäkin esillä oleva meta-analyysissä mukana vain tapausverrokkitutkimukset, joista suurin osa sairaaloiden ja jätetty 12 kohorttitutkimusten vältetään mahdolliset heterogeenisyyden vertaamalla tuloksia. Siten komponentteja ei välttämättä heijasta edustava osa lähteen väestöstä. Toiseksi ero maantieteellisillä alueilla (ympäristötekijät) ja geneettiset taustat tutkimuskohortissa jokaisessa artikkelissa voisi vaikuttaa tuloksiin. Kolmanneksi pieni otoskoko joihinkin sisältyi tutkimuksia saattavat vaikuttaa tilastollinen voima paremmin arvioida yhdistyksen välillä miRNA polymorfismien ja yleisen syöpään, erityisesti Alaryhmäanalyysissa. Neljänneksi, geeni-geeni ja geeni-ympäristö yhteisvaikutuksia ei ole analysoitu, jotka saattavat muuttaa assosiaatiot miRNA geenipolymorfismien ja syöpä. Myös tarkempi analyysi ositettu muuttujia kuten ikä, sukupuoli jne. Ei voitu suorittaa rajoituksista johtuen tietojen joka myös rajoittanut kykyä havaita mahdolliset lähteet epäyhtenäisyys.

Yhteenvetona tulokset meidän meta-analyysi osoittaa, että mir-196a2 rs11614913 polymorfismien on merkittäviä assosiaatioita yleistä syöpäriskiä, ​​vaikka joitakin tuloksia rajoittavat pieni määrä tutkimuksia. Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä välillä mir-146a rs2910164, mir-499 rs3746444 ja mir-149 rs2292832 ja yleistä syöpään. Lisätutkimuksia on suuri otoskoko tarvitaan arvioida yhdessä syöpäriskiä.

tukeminen Information

Kuva S1.

Begg n suppilo tontti julkaisun bias Mir-146a rs2910164. Log OR funktiona keskivirhe Log OR kunkin mukana tutkimuksessa. Jokainen ympyrä dot edustaa erillistä tutkimusta varten osoitetun yhdistyksen (C vs. G).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s001

(TIF) B Kuva S2.

Begg n suppilo tontti julkaisun bias mir-196a2 rs11614913. Log OR funktiona keskivirhe Log OR kunkin mukana tutkimuksessa. Jokainen ympyrä dot edustaa erillistä tutkimusta varten osoitetun yhdistyksen (TT vs. CC).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s002

(TIF) B Kuva S3.

Begg n suppilo tontti julkaisun bias mir-499 rs3746444. Log OR funktiona keskivirhe Log OR kunkin mukana tutkimuksessa. Jokainen ympyrä dot edustaa erillistä tutkimusta varten osoitetun yhdistyksen (CC vs. TT).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s003

(TIF) B Taulukko S1.

Scale menetelmäsyistä laadun arviointiin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s004

(DOC) B Taulukko S2.

genotyyppi frekvenssijakaumat miRNA SNP tutkittu mukana tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0050966.s005

(DOC) B Taulukko S3.