Krooninen sairaus

PTEN on lipidi fosfataasi, joka muuntaa fosfatidyyli-3, 4, 5-trisfosfaatti (PtdInsP3) osaksi fosfatidyyli-4, 5-bisfosfaattikarboksylaasin (PtdInsP2) ja antagonisoi fosfoinositidi-3-kinaasin ( PI3K): sta riippuva signalointi. Nedd4-1 (hermo prekursorisolun ilmaisi, kehityksellisesti alassäädetty 4-1) oli ensimmäinen E3 ligaasilla olevan osallisena PTEN ubikitinaation. Nedd4-1 voi katalysoivat mono- ja polyubiquitination PTEN, mikä ydinvoiman tuonnin PTEN ja PTEN hajoamista, d säätelevät siten aksonaalisen kasvua hermosoluissa.

Edellinen in vitro ja in vivo tulokset osoittavat, että Nedd4 perheen E3-ligaasi Nedd4-1 ja Nedd4-2 pelata evolutionistisesti säilytetyn rooli säätelyssä axon monogeneesin.

Ensimmäinen, osoitamme, että PTEN rajat Nedd4-1 proteiinin tasot moduloimalla aktiivisuutta mTORC1, proteiini monimutkainen, joka ohjaa proteiinisynteesiä ja solujen kasvua.

Seuraavaksi Nedd4 perheen E3-ligaasi Nedd4-1 ja Nedd4-2 edistää axon kasvua nisäkkään keskushermostossa hermosolujen. Ilmaisu, ubikitinaatiosta lokalisointi tai fosfataasin aktiivisuus PTEN ei ole muuttunut.

Vastakkaisesti, PTEN säätelee negatiivisesti Nedd4-1 ilmentymisen translaation tasolla. Ja että nisäkkäiden Nedd4-1 ja Nedd4-2 säätelevät Axon kasvua.

Tuloksemme osoittavat, että Nedd4 perheen E3 ligaasit edistää aksonaalisen kasvun ja haarautuvia kehittyvässä nisäkkään aivoissa, wherePten ei ole relevantti substraatti. Sen sijaan, PTEN ohjaa neuriitti kasvua säätelemällä Nedd4-1 ilme.

Retinoid homeostaasiin on kriittinen normaalille alkionkehityksen. Keskeiset lainsäädäntöön liittyvät tekijät, jotka välittävät dalmatialaistäpläisiä RA kuuluu useita luokkia RA-sitovia transkriptio tekijöiden retinoiinihapporeseptorien Rara, WR, ja RARg. SIRT1, ydin- NAD +: sta riippuvainen proteiini deasetylaasi, on kaikkein konservoitunut jäsen Sirtuin perheen entsyymejä.

Ensinnäkin, osoitamme, että SIRT1 de? Kuus on kohonnut RA signalointi ja kehitystä vikoja hiirillä. Olemme tunnis? Ed sekä CRABPI ja CRABPII hyper-asetyloitua proteiinien SIRT1 null hiiren alkion? Broblasts (MEF) globaalissa vakaa isotooppi merkintöjä aminohappojen soluviljelmissä (SILAC) -pohjaisen analyysi Lys asetylointi.

Seuraavaksi tutkittiin, SIRT1 voisi fyysisesti vuorovaikutuksessa CRABPs. Analysoimme subsellulaariseen lokalisoinneissa HA-CRABPII WT ja SIRT1 KO MEF immuno? Loistelamppu värjäystä CRABPII on solun RA harjoittaja että translokoituu sytosolista tumaan RA sitoutumisen aktivoi ydinvoiman RA reseptoreihin.

Osoitamme, että RA-välitteinen asetylointi ofCrabpii at K102 on olennainen sen tumakertymään ja myöhemmän aktivoinnin RA signalointi. SIRT1 vuorovaikutuksessa ja deasetyloi CRABPII, säätämällä sen solunosasijaintia.

Vihdoin poistetaan SIRT1 johtaa lisääntyneeseen RA aiheuttamaa mESC erilaistumista.

Yhteenvetona olemme osoittaneet, että läpi deasetylaatiolla CRABPII, SIRT1 on tärkeä rooli sääntelyn solujen RA signalointi ja mESC pluripotentti-. Tämä SIRT1 /CRABPII /RAR signalointiryöpyn tarjoaa keinon tutkia geenien ja ympäristön vuorovaikutus, jotka vaikuttavat eläinten kehitykseen.