Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Serum syöpä -antigeeni (SCEA) taso saattaisi olla merkki sairaudesta. Todellakin, kohonnut SCEA taso on ennustetekijä peräsuolen syöpä (CRC) potilasta. Kuitenkin geneettinen tekijöitä SCEA terveessä ja CRC väestö jää epäselväksi. Siten tutkimme geenimerkit kohonnut seerumin SCEA tasolla näissä kahdessa populaatiossa ja sen kliinistä merkitystä.

menetelmät ja havainnot

Genome-laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) tehtiin kohortti tutkimus kanssa 4346 tervettä miestä aikuiset käyttävät Illumina Omni 1M siru. Ehdokas SNP kohonnut SCEA tasot validoitu 194 CRC potilailla ABI Taqman alustalla. Kahdeksan ehdokas SNP: tä validoitu CRC potilailla. Rs1047781 (chr19- FUT2) (A /T) liittyi kohonnut SCEA tasoja, ja rs8176746 (chr9- ABO) liittyi alueellisten imusolmukkeiden etäpesäke CRC potilailla. Ennen leikkausta SCEA taso oli riskitekijä kasvaimen uusiutumisen 5 vuoden käytön jälkeen (OR = 1,427, 95% CI: 1.005~1.843, P = 0,006). Se oli myös yksi riskitekijöistä alueellisen imusolmukkeen etäpesäkkeen (OR = 2,266, 95% CI: 1.196~4.293, P = 0,012). SCEA tasolla rs1047781-T harjoittajille oli korkeampi kuin A-harjoittajien CRC potilailla ilman imusolmuke etäpesäke (P = 0,006). Alueellinen imusolmuke etäpesäke potilailla, joilla on homotsygoottinen AA rs8176746 oli yleisempää kuin että heterozygoottiset AG harjoittajat (P = 0,022). Lisäksi rs1047781-AT ja TT CRC potilaat osoittivat huonompaan tautivapaan elinajan kuin AA-genotyypin kantajia (P = 0,023).

Johtopäätökset

Löysimme ehdokas SNP kohonnut SCEA tasot sekä terveillä miehillä ja CRC väestöstä. Rs1047781 (chr19- FUT2) voivat olla alttiita lokus toistumisen CRC populaatiossa peräisin Etelä-Kiinassa.

Citation: Liang Y, Tang W, Huang T, Gao Y, Tan, Yang X, et al . (2014) Genetic variaatiot vaikuttavat Seerumin Karsinoembryonaalinen antigeeni tasot ja tila paikallisiin imusolmukkeisiin potilailla, joilla on satunnaista peräsuolen syövän peräisin Etelä-Kiinassa. PLoS ONE 9 (6): e97923. doi: 10,1371 /journal.pone.0097923

Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kiina

vastaanotettu: 20 marraskuu 2013; Hyväksytty: 27 huhtikuu 2014; Julkaistu: 18 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ rahoittivat General Program National Natural Science Foundation of China (30945204, 81072321, 81272853, 81360378, 81360099, 81370857, 30760243, 30460143 ja 30560133), opetusministeriö, Kiina (Program for New Century Excellent Talents in University, NCET2009) , Key Program ja University Talents Highland Innovation Team Guangxi (2012012D003, GJR201147-09), puheenjohtaja Science and Technology Fund ja Tackle Program Guangxin (1116-03, GKG1298003-07-01), Guangxi Natural Science Foundation (2011 GXNSFB018100, 2012GXNSFAA053152 , 2013GXNSFFA 019002), Guangxi Nature Sciences Grant (GuiKeGong 1104003A-7), Guangxin maakunnan Finance and Education (2009GJCJ150) ja Guangxin terveysministeriön Medicine Grant (Z201018). Tämä tutkimus tukee osittain Venäjän tiede- Mega-avustuksen no.11.G34.31.0068; SJ O’Brien Vastuullinen tutkija, ei rahoittaja ollut mitään vaikutusta tai syöttää tutkimuksen suunnittelu, tietojen kerääminen, analyysi, tietojen tulkinta, tai kirjallisesti raportin.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia edut ovat olemassa.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on neljänneksi yleisin syöpä miehillä ja kolmanneksi yleisin naisilla maailmanlaajuisesti. Sen osuus arviolta 1,2 miljoonaa uutta syöpätapausta ja yli 630.000 syöpään kuolemaa vuodessa [1]. Ilmaantuvuus ja kuolleisuus CRC nousivat nopeasti Kiinassa 1990-luvulta lähtien [2]. Satunnaista CRC on yleisin, jota esiintyy ilman suvussa, yleensä vaikuttaa vanhemman väestön, ja yleensä esitetään erillisenä paksusuolen tai peräsuolen vaurio. Parantava leikkaus on tärkein lähestymistapa hoitoon. Kuitenkin 5 vuoden pysyvyys resektion jälkeen on vain 60,8% Kiinassa. Noin 50% näistä potilaista tehtäisiin kasvain uusiutuminen ja kuolla [3]. Ennuste vaikuttivat tekijät, kuten tupakointi, ikä, sukupuoli ja rotu, oireiden kestoa, läsnäolo suolitukos, kasvain sijainti, verensiirron ja laatu kirurgisen toimenpiteen [4].

Karsinoembryonaalinen antigeeni ( CEA) on voitu koholla seerumissa ihmisten ei-neoplastisia sairauksia, pahanlaatuiset kasvaimet tai syövät. Siten kohonnut CEA taso on itsenäinen ennustetekijä CRC potilaille riippumatta sen Duke vaihe ja histologinen luokka [5]. Vuonna terve väestö, seerumin CEA tasoja voi vaikuttaa ympäristöön ja geneettiset tekijät, kuten ikä, tupakointi, huumeiden, tauti, sukupuoli ja rotu [6] – [8]. Kuitenkin potilailla, joilla on CRC, lisämekanismien määritetään seerumin CEA tasolla ovat edelleen epäselviä.

Genome mutaatioita liittyy kohonnut CEA taso CRC on läsnä itse kasvain, joten tällaiset mutaatiot ei voitu antaa tiedoksi geenimerkkinä CEA tason diagnostisia tarkoituksia varten [9]. Siksi tämä tutkimus toteutettiin kahdessa vaiheessa: at ensimmäinen vaihe, genomin laajuinen yhdistys tutkimus tehtiin tunnistamaan lokusten liittyy seerumin CEA terveillä kiinalaiset miehiä kohortin jotka osallistuivat Fangchenggang Area Mies terveys ja tutkiminen Survey (FAMHES) (tämä osa on sulautunut muiden ikäryhmien ja osittain julkaistu muualla [10], [11]). Vaiheessa kaksi, yhdistyksen välillä ehdokas SNP löytyy vaiheesta toiseen GWAS ja preoperative CEA tasolla ja ennusteen potilaita, joilla on CRC analysoitiin. Tämän perusteella suunnittelu, yritimme tutkia tässä tutkimuksessa yhdistyksen välillä polymorfismien ja ennuste CRC jälkeen radikaalin toiminnan vuoksi alttiita loci kohonnut SCEA tasolla.

Methods

Ensimmäinen vaihe tutkimuksessa

genomin laajuinen yhdistys tutkimus tehtiin tunnistamaan lokusten liittyy seerumin CEA terveillä Kiinan miesten FAMHES kohortin (koe ja tulokset on kuvattu teksti S1, taulukot S1, S2, S3 , ja kuvio S1).

Toinen vaihe tutkimuksessa

potilaat, joilla on satunnaista peräsuolen syövän.

sata ja yhdeksänkymmentäneljä kolorektaalisyöpää potilasta, jotka täyttivät kriteerit ilmoittautuminen rekrytoitiin potilailta, joille suoritetaan parantava resektio maaliskuun 2008 helmikuuta 2012 laitoksella Anal ja peräsuolen Surgery, 1

st Affiliated sairaala Guangxi Medical University. Kaikki kasvaimet tutkimuksessa olivat adenokarsinooma, ja patologinen diagnoosi varmistettiin itsenäisesti kahdella asiantuntija ruuansulatuskanavan patologia. Kaikki potilaat olivat poissa oireita, kuten vakava verenvuoto, suolen tukkeuma tai infektio. Mikään niistä ollut ennen leikkausta radio-kemoterapiaa. Kaikkia potilaita hoidettiin leikkauksen jälkeisen kemoterapiaa protokolla perustuu NCCN Clinic Practice Guideline onkologian. Kirjallinen suostumus vaadittiin kaikilta potilailta. Heitä seurattiin jopa 51 kuukautta, ja vuoden loppuun oli 57 potilasta, joilla kasvaimen uusiutumisen (mediaanielinajassa: 48 kuukautta; alue: 7~62 kuukautta). Tutkimus hyväksyi eettinen komitea Guangxin Medical University. Lähtötilanteen ominaisuudet osallistujat tiivistetysti taulukossa S4.

genotyypin ehdokkaan SNP CRC potilailla.

Yhdeksän ehdokasta SNP: n 25 SNP, joka saavutti genominlaajuisten merkitys valittiin genotyypitykseen CRC potilailla : rs8176746 (chr9- ABO), rs1047781 (CHR 19-FUT2), rs3760775 (CHR 19-FUT6), rs441810 (CHR 21-FAM3B), rs12608544 (CHR 19-DBP), rs3786749 (chr19- SULT2B1), rs2071699 (chr19- FUT1), rs507666 (chr9- ABO) ja rs687289 (chr9- ABO).

DNA uutettiin paksusuolen limakalvojen käyttäen DNA Extraction Kit (Tiangen, Kiina). PCR platform (STEPONE PLUS ∧TM, Applied Biosystem. Foster City, CA) käytettiin suorittamaan alleelin genotyypitys. Automaattinen SNP genotyypitys ylläpitämiä StepOne Plus ∧TM versio 2.2 järjestelmän (Applied Biosystem. Foster City, CA); laadunvalvonta käytetyt kriteerit olivat samat kuin että GWAS. Yksityiskohdat koe kuvataan Teksti S1 ja Table5.

Kemoterapia.

mukaan riski leikkauksen toistuminen, jotkut potilaat vaiheessa IIand kaikissa vaiheen III potilaat saivat ainakin yksi sykli of Oxalipatin, fluoriurasiili, ja Leucovorin (FOLFOX rykmentti) kuin adjuvanttihoitona tutkimuksessamme. Potilaat iässä ≥70 vuotta ei saanut adjuvanttia hoitoa. Haitalliset vaikutukset arvioitiin käyttäen Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute 2.0. Kemoterapia lopetettiin, kun oli sydämen tai neurocerebellar haittavaikutuksia tai asteen 3 tai 4 allergisen reaktion.

Follow-up.

Potilaat tutkimuksessamme arvioitiin kuuden kuukauden välein sen jälkeen. Uusiutuminen määritettiin perusteella lääkärintarkastus, rintakehän röntgenkuvaus, vatsan ultraääni tai tietokonetomografia, kolonoskopia, CEA taso havaitseminen, ja tarvittaessa cytologic analyysiä tai koepala. Cut-off analyysin ajankohtana oli 20 kesäkuu 2013; keston seurantaa määriteltiin lukumäärä kuukauden toiminnaltaan määräpäivälle. Taudista vapaa eloonjääminen mitattiin toiminta-aika on uusiutumisen kasvain.

tilastollisia analyysejä.

Nonparametric tilastoja käytettiin univariate analyysiin. Monimuuttujalähettimet mallit rakennettiin Logistinen regressioanalyysi. Kaplan-Meier-estimaattorit sovellettiin laskettaessa selviytymisen toiminto; log-rank-testiä käytettiin määrittämään selviytymisen eroja yksittäisten ryhmien. SPSS v.17.0 ohjelmaa käytettiin analyysiin ja P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

vaikuttavat tekijät SCEA tasot terve väestö

Yleistä lineaariregressiomallin, ikä (Beta = 0,003, P 0,0001), kokonaismäärä savukkeita (Beta = 0,004, P 0,001) ja BMI (Beta = -0,005, p = 0,006) oli merkitsevästi yhteydessä CEA tasolla (taulukko 1) . R

2 malli oli 0,07 (F = 51,834, ANOVA).

genotyypin CRC potilailla

Ehdokas SNP käytetään genotyyppi 194 CRC potilailla, joilla adenokarsinooma ja genotyypin tulokset luetellaan taulukossa S6.

riskitekijöitä kohonneita CEA tasoilla CRC potilailla

univariate analyysit paljastivat, että ennen leikkausta CEA taso oli merkitsevästi erilainen jonka tila paikallisiin imusolmukkeisiin ja kaukaisiin organ etäpesäkkeitä (positiiviset vs. negatiivinen: 5,36 vs. 3,41 ng /ml; P = 0,011; 11.87 vs. 3.60 ng /ml; P = 0,033. vastaavasti). Preoperative CEA tasoa myöskään liittynyt tekijät, kuten ikä, tupakointi, alkoholinkäytön kasvaimen koon sekä solun erilaistumiseen (taulukko 2).

Potilailla ilman alueellista imusolmukenäytteet etäpesäkkeiden alaryhmää kanssa rs1047781 (chr19- FUT2) AT ja TT alleeli oli huomattavasti korkeampi CEA tasolla kuin AA harjoittajat (AA: 1,73 ng /ml, AT: 3,49 ng /ml ja TT: 4,11 ng /ml; P = 0,006). Kuitenkin ero ei ollut merkittävä CRC potilailla, joilla imusolmuke tai kaukaisia ​​elimen etäpesäke (AA vs. AT: P = 0,686, AA vs. TT: P = 0,202, AT vs. TT: P = 0,139, tässä järjestyksessä). J-T testi osoitti, että TT alleelinen alaryhmä oli korkeampi SCEA tasolla, kun taas AA oli alhaisin (P = 0,011). Muut ehdokas SNP eivät liittyneet CEA tasojen CRC potilailla (taulukko 3). For rs1047781 (chr19- FUT2), alleelinen genotyyppi TT liittyi korkeimman SCEA tasolla, ja ero SCEA tason välillä alleelin T harjoittajien ja homozygoottisia AA oli merkitsevästi erilainen (AA vs. AT: P = 0,008; AA vs. TT: P = 0,006; AT vs. TT: P = 0.787, vastaavasti) (taulukko 4).

riskitekijöitä tuumorietäpesäke CRC potilailla

nopeus alueellisen imusolmuke (RLN) etäpesäke alleelinen alaryhmä AT oli korkein kolmeen alaryhmään of rs1047781 (AA: 12,8%, AT: 19,6%, TT: 9,0%; AA vs. AT: P = 0,961, AA vs. TT: P = 0,046, AT vs. TT: P 0,001; vastaavasti). Määrien kaukainen elimen etäpesäke kolmessa alleelista alaryhmien rs1047781 eivät olleet merkittävästi erilaiset (AA vs. AT: P = 0,651; AA vs. TT: P = 0,607; AT vs. TT: P = 0,888, vastaavasti) (taulukko 4 ). Taajuus RLN etäpesäkkeitä oli merkitsevästi erilainen alleelinen alaryhmien rs8176746 (CHR 9-ABO) (P = 0,022).

riskitekijät taudista vapaan eloonjäämisen CRC potilailla

Logistinen regressioanalyysi paljasti, että ikä, leikkausta edeltävän CEA taso ja T vaiheessa (syövän leviämisen) olivat riskitekijöitä paikallisiin imusolmukkeisiin etäpesäkkeitä (taulukko 5). Ennen leikkausta CEA taso oli myös riskitekijä kasvaimen uusiutumisen 5 vuoden kuluttua radikaali toiminta (taulukko 6). Todennäköisyys eloonjääminen oli korkeampi ryhmässä alueellisten imusolmukkeiden negatiivinen kuin positiivinen etäpesäke, ja oli alempi ryhmässä, jossa on ennen leikkausta CEA taso ≥5 ng /ml kuin ne, joilla on alle 5 ng /ml. Erot olivat tilastollisesti merkittäviä (kuvio 1, 2). SNP liittyvät CEA tasolla ja alueellisten imusolmukkeiden etäpesäkkeiden rs1047781 (chr19- FUT2) ja rs8176746 (chr9- ABO), eivät olleet riippumattomia tukijoista tautivapaan elinajan (kuva 3, 4). Käytimme yhdistelmä SNP (rs1047781 ja rs8176746) kuin geenimerkkiä eloonjäämisessä analyysin ja taudista vapaan kertaa oli merkitsevää eroa rs1047781-AA ja rs1047781 (AT + TT) genotyypin kantajia keskuudessa rs8176746 (AA + AG) harjoittajat (P = 0,023) (kuvio 5). Kuitenkin ero ei määritetty joukossa rs8176746-GG harjoittajille.

kasvaimettomina aika oli erilainen välillä CRC potilaiden kanssa ja ilman imusolmukemetastaaseja (

p

0,001).

kasvaimettomina aika oli erilainen välillä CRC sairastavien potilaiden leikkausta edeltävässä CEA tasolle alle 5 ja ≥5 ng /ml (

p

= 0,001).

rs1047781 (chr-19 FUT2), tautivapaan aika CRC potilaiden ryhmitelty alleelinen genotyyppejä (AA, AT ja TT) ei ollut merkitsevästi erilainen (

p

= 0,066).

rs8176746 (chr-9 ABO), tautivapaan aika CRC potilaiden ryhmitelty alleelinen genotyyppien (AA ja AG) ei ollut merkitsevästi erilainen (

p

= 0,366). Potilaat, joilla on genotyypin GG jätettiin (n = 2).

Koehenkilöt jaettiin 2 ryhmään geneettinen tekijä (rs1047781 + rs8176746). Ryhmä 1 oli rs1047781 (AA) + rs8176746 (AA + AG) ja ryhmän 2 oli rs1047781 (AT + TT) + rs8176746 (AA + AG). Tautivapaan aika alaryhmien oli merkitsevästi erilainen (

p

= 0,023).

ABO genotyypit ja seerumin CEA tasojen

jakelu CEA tasoilla ABO veren alleeliset tyyppi oli merkitsevästi erilainen terveillä ihmisillä (BB BO AB OO AO AA, P = 1.47E-26). Vaikka se ei ole tilastollisesti merkitsevä (p = 0,458), me havaittiin samanlainen suuntaus CRC potilailla (B A) (kuva 6, 7).

CEA tasoja mies- FAMHES aiheista ryhmitelty ABO ryhmät genotyypit olivat merkittävästi erilaiset (p = 1.47E-26).

seerumissa CEA tasot potilaalla on CRC ryhmitelty veriryhmä alleeliset genotyypit edustivat mediaani ja ei ollut merkitsevää eroa (χ

2 = 3,63, p = 0,458). Geneotype AO oli poissa; A1 ja A2 sisällytettiin alleeliset tyyppi. ABO veriryhmä määritettiin ennen käyttöä.

Keskustelu

vaikuttavat tekijät Seerumin CEA tasot terveeseen väestöön

tueksi aiemman raportin terveillä vapaaehtoisilla Yhdysvalloissa, huomasimme, että savuke-tupakointi liittyy CEA tasoilla [12]. Lisäksi kun tupakointi on edelleen määrällisesti että savukkeiden määrä (pakkaus vuodessa), suuntaus yhdistyksen välillä tupakoinnin luokittelu ja CEA tasoilla oli tilastollisesti merkitsevä. Pitkäaikainen altistuminen karsinogeeneille tupakan tupakoinnin edistää erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, kuten ei-pieni- keuhkosyöpä, haimasyöpä ja suun syöpä [13], [14]. Lisäksi jotkut tutkimukset ovat raportoineet, että kohonnut CEA taso liittyy tällaiseen maligniteettien [15] – [17]. Siksi kohonnut CEA taso saattaa heijastaa riskiä kasvain.

On raportoitu, että CEA taso kasvaa ikääntymiseen Ranskassa ja Hollannissa populaatiot [18], [19]. Kuitenkin suuntaus korkeamman CEA tasoilla vanhimmat ei välttämättä korreloi joilla on korkeampi riski kuin neoplastisten sairauksien tai syövän [20]. Meidän havainto yhdistyksen välillä koholla CEA tasolla ja ikääntyminen miehet Fangchenggang alueella tukevat käsitystä, että ikä on itsenäinen tekijä, joka vaikuttaa CEA taso huolimatta erot väestön ja alueen. Mielenkiintoista, tupakoivilla miehillä, osuus ikää CEA tasolle oli heikennetty.

Löysimme tässä tutkimuksessa korreloi negatiivisesti BMI ja CEA tasolla terveen miehen kiinalainen. Sen vuoksi on tarpeen tarkastella BMI suorittaessaan GWAS tässä potilasryhmässä. Samoin Park JS et al. raportoitu, että lisääntynyt BMI liittyy pienempi CEA pitoisuudet CRC potilailla [21]. Epidemiologiset tutkimukset ovat myös löytäneet yhdistyksen välillä lihavuuden ja peräsuolen syöpä [22].

In vitro

tutkimukset ovat osoittaneet, että adiposyytin voisi edistää kasvua useiden koolonsyöpäsolulinjoissa [23]. Näin ollen on oletettu, että vaikka CEA tuotetaan epiteelisolut, rasvakudoksen voi vaikuttaa eritystä CEA muissa kudoksissa

kautta

erilaisten sytokiinien ja adipocytokines.

HBV-infektio liittyy vaara maksasolusyövän [24]. Kuitenkin, ei ole suoraa näyttöä yhdistyksen välillä HBV-infektion ja ruoansulatuskanavan syöpäsairauksista, kuten haimasyöpä ja ruoansulatuskanavan syöpään [25]. Tässä tutkimuksessa tilastollinen analyysi osoitti, että ei ollut merkittävää eroa seerumin CEA tasojen ryhmien, jotka ovat positiivisia tai negatiivisia HBsAg. Siksi emme sulje pois näytteiden positiivinen HBsAg päässä GWAS analyysiin. Tehostettuun CEA on havaittu potilailla, joilla on alkoholimaksasairaus tai potilaille, joilla on häiriöitä hengityksen ja /tai mahasuolikanavaa [26] – [28]. Kuitenkin yhdistyksen välillä alkoholin juominen ja CEA tasoa ei ollut ratkaiseva tässä tutkimuksessa. Siksi alkoholi-juominen ei oikeuta tekijä GWAS analyysiin. On raportoitu, että seerumin CEA vaihteli eri etnisten-ryhmät [29]. Jos haluat sulkea pois etninen kohdennettujen geneettisten tekijöiden, myös rajoitettu määrä Han osallistujien GWAS.

Huomattavaa on, että olemme huomanneet, että ikä, tupakointi ja lihavuus on epidemiologiaa vaikuttavia tekijöitä seerumin CEA tasoilla. Kuitenkin voima elämäntyyliin tai ympäristötekijöihin mallissa oli heikko, koska determinaatiokertoimen oli vain 0,070.

Geneettinen muunnos liittyy CEA terveessä populaatioissa

Oli 25-SNP: t CEA tasot genomin tasolla perustuu analyysiin käyttäen Multiple Linear Regression malli. Biologisten toimintojen Näiden SNP: tä taulukossa S8 ja geenien (paitsi rs8111500) oli

FUT1-, FUT2, FUT3, FUT6, ABO, DBP, CA11, RPL18, SULT2B1,

ja

FAM83E.

geenit

FUT1-, FUT2, FUT3, FUT6, DBP, CA11, RPL18, FAM83E

sijaitsevat alueilla 19p13.3 ja 19q13, kun taas ABO sijaitsee 9q34.2.

FUT1-, FUT2, FUT3, FUT6

ja

ABO

geenit biosynteesiin polulla ABH ja Lewis histo-veriryhmäantigeenejä. Viisi geenit koodaavat glykosyylitransferaaseja jotka katalysoivat lisäämällä vaiheittain erityisten Monosakkaridi biosynteesissä prosessissa.

Vahvin CEA taso liittyvä SNP oli rs1047781 klo 19q13, missensemutaatio muutos (A T, Ile- Phe) sisällä

FUT2

geeni, joka koodaa fukosyylitransferaasi- katalysoi tuotanto H-antigeenin ja määrittää eritystä asemaa ABO ja Lewis histo-veriryhmäantigeenejä. Kerrottiin, että T-alleelin tämän SNP edustaa

de facto

inaktivoitu mutantin

FUT2

entsyymi ja sen syy-yhteydessä ei-erittäjältä fenotyyppi on japanilainen väestöstä [30]. Mutta suora kokeellinen todisteet tukevat biologian välistä yhteyttä eri muotojen ABO, Lewis histo-veriryhmäantigeenejä ja CEA tasot ovat poissa. Jotkut tutkimukset ovat tuottaneet epäsuoria todisteita, että A-antigeenin osaan koodattu ABO on läsnä CEA molekyyleihin [31], ja että tekijöitä A, B ja H antigeenejä sekä CEA oli sama glykoproteiini Kantajamolekyylien [32]. Näin ollen voidaan arveltu, että geneettisten polymorfismien eri CEA-antigeeni-syntetisoimiseksi glykosyylitransferaasien voi muuttaa sokerin ryhmien CEA molekyylien, mikä johtaa vaihteleviin stabiilisuutta CEA molekyylien veressä, tai vaihtoehtoisesti johtaa eri havaitseminen hinnat tietyn CEA mittausmenetelmä .

Olemme löytäneet kahdeksan SNP sijaitsee

ABO

geeni, joka koodaa asetyyli-galactosaminyltransfer- ase, joka määrittää ABO veren tyyppejä. Tietojen perusteella Seattle SNP (http: //pga.mbt. Washington.edu) sekä veriryhmäantigeeniä Mutation Database (www.ncbi. Nlm.nih.gov), siihen liittyvä tutkimus paljasti, että rs507666 on korvike tyyppi A1 histo-veriryhmäantigeeniä, rs687289 on merkkiaine O alleelin, rs8176746 on merkkiaine B alleeli rs8176704 on merkkiaine A2 alleelin [33]. Tämä mielenkiintoinen havainto voi tukea yhdistyksen välillä CEA tasojen ja

ABO

geenin CRC potilaille; tämä tulos on esitetty kuviossa 6 ja 7.

Lisäksi ABO histo-veriryhmän tyyppi on liittynyt useita sairauksia, joiden tunnusmerkkejä ovat kohonneet seerumin CEA, kuten Helicobacter pylori-infektio, syöpä maha-suolikanavan, rintasyöpä, ja keuhkosyöpä [34], [35]. ABO veriryhmä ryhmä esillä korkeatasoinen SCEA saattavat ehdottaa suuri riski näiden tautien ABO kantajajoukko [36], [37]. Koska tiedon puute CEA molekyyli synteesi, on vaikea tehdä edelleen bioinformatiikan analyysin lisäksi, että

ABO

ja

FUT

geenejä.

tarkoitus meidän ensimmäinen vaihe oli selvittää loci voidaan käyttää valitsemaan ehdokkaan loci SNP genotyypitykseen CRC potilailla. Olemme päätellä, että SNP: tä kohonnut SCEA tasoa terveillä ja CRC väestön samalta alueelta. Siksi ehdokas SNP määritettiin perustuen listalla genominlaajuisten

P

-arvo ja sijainti geenien merkitystä ABO veriryhmä. Rs8176746, rs376077, rs12608544, rs3786749, rs2071699, rs441810 ja rs507666 sittemmin sisällytetty genotyypin CRC potilaista.

geneettinen vaihtelu liittyy seerumin CEA tasojen CRC potilailla

Jotta arvioimiseksi heterogeenisyys, potentiaalisten geneettinen sekoittavien tekijöiden vaikuttavat CEA tasoa terveillä populaatiot analysoitiin CRC potilaille ensin ja paljasti, että asema imusolmuke etäpesäke oli merkittävä tekijä. Ositus analyysi osoitti, että rs1047781 (chr19- FUT2) oli liittynyt loci CRC potilailla. Tämä viittaa siihen, että voi olla sekoittavat lisäksi tilan imusolmuke etäpesäke. Mukaisesti saatujen tulosten GWAS analyysin terveillä väestön rs1047781 oli altis lokuksen kohonnut CEA tasolla CRC potilailla. Terveillä väestö, CEA taso AA genotyyppi oli alhaisin ja TT oli korkein (tiedot on oikaistu sekoittavien tekijöiden). Vastaavasti genotyyppi AA kantajia oli alhaisimmat CEA tasot CRC potilailla, joilla ei kasvainmetastaasit. Alleeli T (tymiini) A (adeniini) in rs1047781 on missensemutaatio. Toinen tutkimus FAMHES osoitti rs1047781 olla lokuksen liittyy B12-vitamiinipitoisuudet terveillä ihmisillä [38]. Kuitenkin, tämä ei määritetty CRC väestöstä. Tähän mennessä ei ole ollut vakuuttavaa näyttöä siitä, B12-vitamiini ja muut elämäntapaan vaikuttavat tekijät CRC uusiutumisen ja eloonjäämisen [39].

in vitro

koe osoitti, että CDX2 geeni liittyy nousu SLE

x /a ilmaisun ja tukahduttaminen FUT2 paksusuolen syöpäsoluissa aikana EGF /bFGF aiheuttama epiteelin-mesenkymaalitransitioon (EMT) [40]. EMT on kriittinen fenotyyppinen muutos metastaattisessa syöpäsoluja. Havaitsimme, että AT ja TT-genotyyppien rs1047781 (FUT2), eikä AA genotyyppi, liittyvät korkeaan seerumin CEA tasoja. Mielenkiintoista, CRC potilailla, joilla on T-alleelin näytteillä eri ennuste niistä kanssa AA genotyyppi. Tulokset viittaavat siihen, että CDX2 voisi olla inaktiivinen alleelin T kantajia, jolloin ero ilmaisun välillä FUT2 ja CEA. Alleeli T kantaja voisi olla alttiita tuumorietäpesäke alkuvaiheessa CRC ja kasvaimen uusiutumisen tulevaisuudessa. Kerrottiin, että β1, 3- galaktosyylitransferaasi säätyy alas paksusuolen adenokarsinooman ja aiheuttaa CEA ilmaista kanssa ilman tyypin 1 ketju [41], mutta suhde FUT2 ja CEA oli vielä tuntematon. Siksi laboratoriokokeiden perusteella tarvitaan osoittamaan, onko tämä polymorfismi on biologisesti funktionaalinen [42].

Riskitekijöitä preoperative CEA tasoja ja kasvaimen uusiutumisen CRC potilailla

ikä, tupakointi, alkoholin juominen ja lihavuus olivat sekoittavien tekijöiden varten seerumin CEA tasot terveillä ihmisillä. Niistä CRC potilaat, tilan etäpesäkkeiden imusolmukkeisiin ja kaukaisiin elimiin olivat tärkeimmät sekoittavat tekijät preoperatiivisen CEA tasojen tutkimuksessamme. Testata, jos kasvain koko on sekoitin [43], tutkimuksessamme, yhdistyksen välillä kasvaimen koon ja ennalta CEA tasoilla tutkittiin vielä yhdistys ei ollut merkittävä (katso kuva S2). BMI vaikuttavat iän yli 20 vuotta vanha ja se ei ole itsenäinen lajikkeen analyysimme [44]. Literatures raportoitu, että ikä, liikalihavuus, alkoholin nauttiminen ja sikarin tupakoinnin olivat riippumattomia riskitekijöitä ennusteeseen CRC. Ikä (erityisesti ≥75 v.) On tärkeä riskitekijä potilaalla on CRC riippumatta hoidon ja luokan kasvaimen vaiheessa [45].

Potilaille, joille tehtiin parantava resektio, ennuste iäkkäitä potilaita (≥75 v.) oli myös huonompi kuin nuoremmat (25~75 v) [46]. Emme kuitenkaan pidä tätä yhdistystä väestöstä. Mahdollisille tutkimukset ehdotti, että tupakointi liittyy kuolleisuuden CRC [47]. Ehdotettu mekanismia patogeneesi on kautta DNA aiheuttamat vahingot karsinogeenien sikarin savua [48], [49]. Lihavuus ja siihen liittyvän kroonisen systeemisen tulehduksen ja aineenvaihdunnan muutoksiin ovat riskitekijöitä CRC [50]. Kerrottiin, että sukupuoli on myös mahdollinen vaikuttava tekijä ennustetta CRC mutta vain potilailla iässä 40 v [51]. Niinpä me katsoi, että se on kattava ja ei ottanut sitä sekoitin on vastaavassa analyysissä.

Geneettinen muunnos liittyy kasvaimen uusiutumisen CRC potilailla

kohoamista CEA tasoa terveillä ja CRC väestön voisi viitata siihen, biologinen suhde synteesi ABH antigeenin ja CEA. Vaikka ennen leikkausta CEA tasot liittyivät ABO alleelinen genotyypit ja kasvaimen uusiutumisen, Tautivapaan aikoina ryhmien veriryhmien A ja O eivät olleet merkittävästi erilaisia ​​selviytyminen analyysi (kuva S3). Tämä tulos ehdotti myös, että ABO verityyppi eivät biomarkkerit kasvaimen uusiutumisen ennusteen.

Logistinen regressiomalli osoitti, että ennen leikkausta CEA, ikä ja syvyys kasvaimen invaasion olivat riskitekijöitä vaikuttavia RLN etäpesäke. Myös ennen leikkausta CEA taso oli merkittävä tekijä riskiä kasvaimen uusiutumisen 5 vuoden. Sen vuoksi on mielenkiintoista tutkia yhdistyksen välillä SCEA-asiaan SNP ja imusolmuke etäpesäke. Kuten taulukosta 3, rs1047781-TT kantajia oli alhaisemmat CEA tasoja ja vähemmän RLN etäpesäkkeitä, joka tukee yhdistyksen välillä CEA tasojen ja ennustetta. Koska rs8176746 liittyi imusolmuke etäpesäke, yhdistelmä rs1047781 ja rs8176746 kuten geneettiset markkereita tautivapaan elinajan haettiin tarkempaa analysointia varten. Ehdottivat kuvio 3, rs1047781 (AT + TT) kantajia oli huonompi tautivapaan elinajan kuin AA harjoittajille. Se on sopusoinnussa korkeamman CEA tasot mutantin tyyppi rs1047781 harjoittajille.

Vaikka nämä SNP voi liittää kasvaimen uusiutumisen CRC, yleistä eloonjäämistä CRC potilaiden ei ollut merkitsevästi erilainen 5 vuotta, kun ryhmitelty rs1047781 tai rs8176746 (kuvio S4, S5). Tämä viittaa siihen, että eloonjäämisaste CRC potilaiden vaikuttivat muut tekijät lukuun ottamatta kasvaimen uusiutumisen. Siksi on hyödyllistä testata, jos rs1047781 on prognostinen markkeri kasvaimen uusiutumisen keskuudessa CRC potilailla.

yli-ilmentäminen

CEA

geeni (

CEACAM6

) on löydetty sarja epiteelin maligniteetteja mukaan lukien CRC [52], [53]. Tämä voi häiritä colonocyte erilaistumista ja edistää paksusuolen syövän syntymistä [54]. Korkeammat preoperative SCEA tasot olivat yhteydessä suurempi riski CRC uusiutumisen jälkeen toimintaa. Siten ennen leikkausta SCEA tasoa voitaisiin toiminut itsenäisenä ennustetekijä [55], [56], [57]. Mutaatio kasvain solun

CEA

geeni (PELPK motiivi, Pro-Glu-Leu-Pro-Lys) saattaa aiheuttaa korkeaa CEA tasolla sen maksapuhdistuman; mutaatio Pelk motiivi voisi muuttaa rakenteellista vakautta ja sitoutumisaffiniteetti Kupfferin n solureseptorin maksassa [58]. Lisäksi tämä sitoutuminen johtaa vapauttaa useita sytokiineja, on mahdollista aktivoida maksan sinimuotoista endoteelin [59] – [61]. Nämä havainnot merkitsevät sitä, että CEA voisi olla mahdollistaja maksan etäpesäkkeiden, vaikka välillä suoraa yhteyttä CEA tasolla ja imusolmuke etäpesäke on poissa.

Toinen tutkimus tunnistettavissa rs10318 (GREM1), rs6983267 (POU5F1P1, DQ515897, MYC) ja rs4464148 (Smad7) liittyy klinikan lopputulokseen potilailla, joilla on vaiheen II ja vaiheen III CRC käsiteltiin 5-FU-pohjainen adjuvanttihoitoa [62]. GREM1, BMP2 ja Smad7 ovat molekyylejä, että TGF-β-reitin. Yliekspressio TGF-β signalointi geenejä on havaittu etenemistä CRC [63]. Koska kyseessä on monimutkainen prosessi CRC toistuminen ja etäpesäke, tämä havainto ehdotettiin muitakin geneettisiä riskitekijöitä. Mielenkiintoista on, että on raportoitu, että CEA voisi vuorovaikutuksessa TGF-β-reseptorin ja estää TGF-β signalointia suoraan; jopa parantaa selviytymistä peräsuolen syövän solujen paikalliseen kolonisaation eläinten tutkimuksessa [64].

adjuvanttihoito CRC

Tutkimuksessamme jotkut CRC potilaiden vaiheen II ja kaikki potilaat, joilla on vaiheen III sai FOLFOX rykmentti kuin lisähoito [65], [66]. a. c. d. e.