Krooninen sairaus

tiivistelmä

On tunnettua, että muuntaminen normaalin paksusuolen epiteelin adenoma ja sitten syöpä johtuu hankittu molekyylitason muutoksia genomiin. Geneettisen perustan paksusuolisyövän on selvitetty jossain määrin, ja vielä paljon tunnettu siitä, kuka on tietyn syövän geenejä, jotka liittyvät etenemistä paksusuolen syövän yhdestä vaiheesta seuraavaan. Täällä tässä tutkimuksessa yritimme tunnistaa uusia syövän geenien voisi taustalla vaihespesifisiä etenemisen ja etäpesäkkeiden kolorektaalisyövän. Teimme vaiheessa perustuva meta-analyysi laajojen kasvain genomin sekvensointi data ja louhittu käyttämällä useita lähestymistapoja uusien geenien ajo etenemisen vaihe-II, vaiheen III ja vaiheen-IV peräsuolen syövän. Konsensus Näiden kuljettajan geenien kylvetään rakentamisen vaiheen erityisiä verkostoja, jotka sitten analysoitiin keskeisyyden geenien, klusterointi aliverkot, ja rikastaminen geeni-ontologian prosesseja. Tutkimuksemme tunnistettu kolme uutta kuljettajan geenejä navat vaiheessa II etenemistä:

DYNC1H1

,

GRIN2A

,

GRM1

. Neljä novel kuljettaja geenejä tunnistettiin navat vaiheessa III etenemistä:

IGF1 R

,

CPS1

,

SPTA1

,

DSP

. Kolme novel kuljettaja geenejä tunnistettiin navat vaiheessa-IV etenemistä:

GSK3b

,

GGT1

,

EIF2B5

. Havaitsimme myös useita ei-kuljettaja geenejä, joka näytti korostaa etenemistä peräsuolen syöpä. Tutkimuksemme tuotti mahdollisia diagnostisia biomarkkereita ja peräsuolen syövän sekä uudenlaiset vaiheessa erityisiä lääkekohteita järkevän intervention. Menetelmämme on laajennettavissa analyysi muiden syöpien täyttää aukot tietomme.

Citation: Palaniappan A, Ramarin K, Ramalingam S (2016) Computational tunnistaminen Novel Stage-Specific biomarkkerit kolorektaalisyövässä progression. PLoS ONE 11 (5): e0156665. doi: 10,1371 /journal.pone.0156665

Editor: Johnson Rajasingh, University of Kansas Medical Center, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 22 maaliskuu 2016; Hyväksytty: 17 toukokuu 2016; Julkaistu: May 31, 2016

Copyright: © 2016 Palaniappan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

peräsuolen syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja toinen naisilla maailmanlaajuisesti mukaan International Agency for Research Cancer, Maailman terveysjärjestö [1]. Viime vuosina ilmaantuvuus peräsuolen syöpä on merkittävästi lisääntynyt äskettäin kehitetty maissa, joissa riski oli kerran pieni. Huolimatta siitä, että seulonta ja ennaltaehkäisevien strategioiden, peräsuolen syöpä on edelleen merkittävä kansanterveydellinen ongelma. Cancer kuolleisuus on merkittävästi korreloi kehitysvaiheessa syöpä ja voitaisiin vähentää, jos tapaukset havaitaan ja hoidetaan varhain. 5 vuoden pysyvyys paksusuolen syöpäpotilaiden vähenee merkittävästi kanssa vaiheessa syöpä. Tärkeintä on, että 5 vuoden pysyvyys potilailla, joilla on etäispesäkkeitä on vain 10%. Ottaen huomioon, että etäpesäkkeet ovat syynä 90% syöpäkuolemien [2], ei ole olemassa tehokkaita lääkkeitä saatavilla rajoittaa prosessin syövän leviämisen eri elinjärjestelmien. Hoito etäpesäkkeiden edelleen merkittävä haaste, eikä vähiten siksi, tietomme tekijöistä syövän etenemisen ja etäpesäkkeiden on kaukana täydellisestä. Suurentunut kehitys ilmaantuvuuden ja kuolleisuudessa paksusuolen syövän, ja arvaamattomuus tekijöistä metastaattista potentiaalia lokalisoidun kasvain, me etusijalle pyrkimyksissämme tunnistaa geenien vastuussa paksusuolen syövän etenemisessä. Lisääntyvä nykytietämyksen geenien ja polkuja, jotka tärkeä rooli etenemistä syövän yhdestä vaiheesta seuraavaan voi osoittautua erittäin hyödylliseksi alkuvaiheen diagnoosin sekä tunnistaa tavoitteet henkilökohtaista syövän hoidossa.

ovat aiemmin julkaistu tärkeitä rooleja kahden geenien paksusuolen syöpä,

CELF2

oletetun tuumorisuppressorigeenin [3,4] ja

RBM3

proto-onkogeenin [5]. Tässä olemme pyrkineet tunnistamaan enemmän uusia ja keskeiset geenit taustalla paksusuolensyöpä etenemistä käyttämällä saatujen tietojen TCGA konsortio [6]. Mutaatiot paksusuolensyöpä ovat monimutkaisia ​​ja epäselviä, koska läsnä on kuljettajan ja matkustajan geenit jopa saman kasvain. Paljon työtä on kohdistettava tunnistamaan kuljettajaa geenejä. Tavoitteena Nykyisen tutkimuksen tarkoituksena on hyödyntää menetelmiä verkon analyysi tunnistaa uusia biomarkkereita vastaa paksusuolen syövän etenemisen kussakin vaiheessa. Differentiaalinen anatominen tunkeutuminen syövän jokaisen vaiheen on esitetty kuvassa 1.

Amerikkalainen sekakomitea Cancer (AJCC) on lavastettu peräsuolen syöpä perustuu anatominen taudin levinneisyys. Vaihe I: kasvain, joka on rajoitettu limakalvon kerros (T1) tai muscularis propriassa (T2), ei osallistu mitään imusolmukkeiden tai kaukana metastaattisen elimiä. Vaihe II: Kasvain, joka läpäisee muscularis propria (T3) tai tunkeutuu lähellä elimiä tai rakenteita (T4), ilman osallistumista mitään imusolmuke tai kaukaisia ​​metastaattisen elimiin. Vaihe III: Kasvain vaiheissa imusolmuke etäpesäke mutta ilman kaukainen etäpesäke. Vaihe IV: Mikä tahansa kasvain vaiheessa ja imusolmuke asema kaukaisiin urut etäpesäkkeitä.

Materiaalit ja menetelmät

Dataset

TCGA aineistoja selityksin mukaan vaiheessa syöpä haettiin alkaen DriverDB [7], suorittamalla seuraavat meta-analyysi. Valitsimme koolonadenokarsinooma kuin kiinnostavaan kudokseen, ja määritetty ”kasvain vaiheeseen” kuin kliiniset kriteerit. Saimme aineistot kunkin vaiheen paksusuolen adenokarsinooma, eli vaiheessa I, vaihe II, vaihe III, ja vaihe IV paksusuolen adenokarsinooman.

tunnistaminen konsensus kuljettajan geenejä

Framing vaiheessa kasvain kuin analyysiyksikkö, käytimme seuraavia työkaluja tunnistaa kuljettajan geenejä: ActiveDriver [8], Dendrix [9], MDPFinder [10], Simon [11], NetBox [12], OncodriveFM [13], MutSigCV [14], ja MEMo [15]. Saadakseen yksimielisyys kuljettaja geenit, määritimme päällekkäisyydet ennusteita eri työkaluja tietyssä vaiheessa. Valikoiva etu kuljettajan geenejä syöpäsolujen kasvua voisi olla joko voitto toiminta tai toimintakyvyn menetystä tapahtumien (esim onkogeenin voitto-of-function ja sieto kasvaimeen vaimennin on toiminnan menetys). Me suodatettu kuljettajan geenejä, jotka tunnistettiin vähintään kolme työkalua ja saadut konsensus ennusteen kuljettajan geenejä kussakin vaiheessa.

Novel kuljettajan geenejä

tunnistaa uusia kuljettaja geenejä, me vähennetään kuljettaja geenejä vaiheen I kuljettajan geeneistä II vaiheen varmistaa vaiheen II-erityinen kuljettaja geenien etenemistä syöpä. Samalla tavalla, saimme vaiheen III-erityisiä ja vaiheen IV-erityinen kuljettaja geenejä. Poistamaan epäspesifiset kuljettaja geenejä analyysistä, me seulotaan jokaisen vaiheen taustalla on kuljettajan geenejä saadaan yhdistämällä kaikista näytteistä koolonadenokarsinooman riippumatta vaiheessa syöpään. Tämä joukko ei-tarpeeton vaihe-tietyn kuljettajan geenejä edelleen seulotaan Cancer Gene Census V68 [16] suodattaa pois kaikki jäljellä tunnetaan syöpää geenejä. Näin saimme uusia ja vaihe-tietyn kuljettajan geenin sarjaa tarkempaa analysointia.

Verkko analyysi

rakentaminen ja analysointi stagewise verkostoja apunaan Cytoscape [17]. Kuljettaja geeni sarjaa edellä mainitut käytettiin siemeniä rakentamiseen vastaavilla vaiheen erityisiä verkkoon käyttämällä Genemania työkalulla [18]. Etsimme seuraavanlaisia ​​vuorovaikutuksista vaiheessa kuljettajan geenejä: ”fyysinen”, ”proteiini-proteiini vuorovaikutusten” ja ”ennusti”. Tämä tuotti vaiheittainen verkkojen. Analysoida topologinen ominaisuuksia kunkin verkon käytimme NetworkAnalyzer [19]. Aste jakautuminen kunkin verkon laskettiin ja sovituksen hyvyys, joiden teho-laki jakelu määritettiin käyttämällä determinaatiokerroin (R

2). Korkea R

2 hiljaista olemassaoloa rasvan hännät tutkintoon jakeluun, mikä osoittaa, että jotkut geenit rooliin solmukohdat. Muuttaminen toiminta näiden geenien mutaatiosta johtuen, translokaatio tai kopioluvun vaihtelu voi aiheuttaa haitallisia geenejä vahingoittavat solujen toimintaa. Analysoida rakennetta vaiheittainen verkkojen teimme keskeisyyden analyysi, modulaarisuus analyysi ja Gene ontologia analyysi. Centrality analyysi tunnistettu keskeinen solmuja kussakin vaiheessa erityisiä verkon eri mittareita käyttäen Centiscape [20]. Kolme mittareita keskeisyyden käytettiin listalla geenejä, eli. Välillä-Ness keskeisyys, läheisyys keskeisyydestä ja pullonkaula keskeisyyden. Näitä mittareita valittiin niiden mittaamiseen täydentäviä ominaisuuksia solmun merkitys. Top 15 geenit kustakin toimenpiteestä valittiin, ja niiden risteys määritettiin, jolloin saatiin yksimielisyyteen joukko Keski geenien jokaisessa vaiheessa (kuvio 2). Nämä ovat ”hub” geenit tunnistettu työmme ja käsitelty erikseen alla. Tämä vaihe-erityisiä konsensus setti verrattiin joukko kuljettajan geenejä kussakin vaiheessa. Geeni yhteinen molempien on kuljettaja ja napa. Tällaisia ​​geenejä kutsutaan ”hub” kuljettajan geenejä kussakin vaiheessa. Sitten analysoimme ryhmittely mallia vaiheittainen verkkojen avulla ModuLand algoritmia [21]. Klusterit saadut ovat osoitus kuljettajan sub-verkkojen vaiheittainen eteneminen syöpään. Lopuksi kuulustelivat kukin näistä verkoista Gene ontologia (GO) rikastukseen Bingo [22] kolmen GO termejä: biologinen prosessi, molekyyli- toiminta ja solujen komponentti. Korjaamiseksi väärien löytö korko p-arvoja useita hypoteesin testaus, me soveltanut Benjamini-Hochberg suodatin bingo ja saatu q-arvot [23].

Consensus novel kuljettajan geenejä tunnistettiin kustakin vaiheesta alkaen driverDB tiedot. Consensus Keski-geenejä ( ”solmukohdat”) tunnistettiin kustakin vaiheessa erityisiä verkkoon. Päällekkäisyys näiden kahden geenejä tuotosten ”hub kuljettajan geenejä kussakin vaiheessa.

Tulokset ja keskustelu

Taulukossa 1 esitetään määrä kuljettajan geenejä jokaisessa vaiheessa meidän seulonta menettelyä. Lopullinen joukko uusia kuljettajan geenejä kussakin vaiheessa käytetään seuraavassa Genemania etsintä on esitetty S1 taulukossa. Analysoimme asteen jakauma kunkin vaiheen viisasta verkkoja ja totesi, että solmu jakautuminen kaikkien kolmen verkon noudatettiin parempi teho lain jakelu kuin lineaarinen malli (S2 taulukko). Tehon-laki fit merkitsee läsnäoloa muutamia erittäin kytketty solmujen (eli solmukohdat) verkossa. Yleensä navat voivat altistaa alttiutta sairaus. Mutaatiot navan geenit voivat aiheuttaa toiminnallisia muutoksia vastaavan proteiinin, joka voisi johtaa muutoksiin sen vuorovaikutus muiden proteiinien. Tämä voisi johtaa CSS verkon häiriö ja syy tautiin [24]. Tässä yhteydessä teho laki käyttäytyminen tarkoittaa, että mutaatiot navan geenit voivat lisätä alttiutta tunnusmerkkejä syöpä [25] ja helpottaa leviämistä häiritseekin verkossa. Siksi tunnistaminen napa solmuja voi paikantaa avain geenejä, joiden epäonnistuminen korostaa etenemistä syöpä. Vaikka meidän menetelmä verkon rakentaminen oli sokea komponenttien lukumäärän, kaikkien tuloksena verkon mallit olivat yhden liitettyjen giant komponentit (S3 taulukko).

Analyysi eteneminen vaiheen II

rekonstruoitu vaihe-II tiettyyn verkkoon (solmun ja reuna määritteitä) annetaan S1 File. Taulukossa 2 on esitetty keskeinen geenejä tunnistaa keskeisyyden analyysi II vaiheen verkkoon. Etenemisen vaiheen II, kolme napa kuljettajan geenejä tunnistettiin: DYNC1H1, GRIN2A, GRM1. Kahdeksan ei-kuljettaja napa geenejä tunnistettiin: DLG4, SMC2, PLCG1, GRIN2B, RHOG, SMC1A, GRIN1, CAMK2A. Taulukko 3 esittää moduulien verkon, joka on saatu ModuLand analyysi. Seitsemän merkittäviä moduulit saatiin kukin keskitetty eri geenistä (kuvio 3). Kukin moduuli voisi toimia kuljettajan aliverkon varten etenemisen syövän vaiheen II. Mielenkiintoisin moduuli oli keskitetty DLG4, joka oli myös kuljettajan geenejä GRIN2A, GRM1, LRRC7 kuin jäsenet. Näistä GRIN2A ja GRM1 ovat myös keskeinen geenejä. Geeni ontologian analyysi biologisen prosessin tuotti keskeisiä reittejä, joissa näitä keskustassa kuljettaja geenit ollut merkitystä. Glutamaatti signalointireitin todettiin keskeisenä rikastettu biologinen prosessi (q-arvo 0,001). GRIN1, GRIN2A ja GRIN2B noussut keskeinen solmukohta geenejä, jotka voivat moduloida tämän reitin. Niistä molekyyli toimintoja, glutamaatin reseptorin aktiivisuutta ilmeni merkittäviä (q-arvo 0,001), jossa GRM1 oli sekaantunut. Solun komponentti ontologian on rikastunut ionotrooppisiin glutamaattireseptoreiden monimutkainen ja synapsi (q-arvot 0,001) (taulukko 4).

klusterointi tehtiin käyttäen Moduland.

Analyysi eteneminen vaiheen III

rekonstruoitua vaihe-III tiettyyn verkkoon (solmun ja reuna määritteitä) annetaan S2 File. Taulukossa 5 on esitetty keskeinen geenejä tunnistaa keskeisyyden analyysin vaiheessa III verkkoon. Etenemisen vaiheen III, neljä hub kuljettajan geenejä tunnistettiin: IGF1 R, CPS1, SPTA1, DSP. Kuusi ei-kuljettaja napa geenejä tunnistettiin: HEATR1, MAPK9, araF, PRKCE, Plec, MSN. Taulukko 6 esittää moduulien verkon tunnistaa ModuLand algoritmi. Kaikki neljä napa kuljettaja geenejä luokiteltiin ydin verkoston jäsenille klustereiden (kuvio 4). Merkittävin rikastumista GO analysointi biologisen prosessin oli säätelyssä aktiinitukirangan organisaatio (q-arvo 0,001; taulukko 7). GO rikastumista molekyyli- toiminto ( ”aktiini sitova”) ja solujen komponentti ( ”aktiinisytoskeletonin”, ”spectrin”) lisätodisteita varten osallistumisesta SPTA1 ja Plec. DSP tuntui moduloida soluadheesion ominaisuuksia edistää syövän maligniteetti.

Clustering tehtiin käyttäen Moduland.

Analyysi etenemisen vaiheeseen IV

rekonstruoitua vaihe-IV tiettyyn verkkoon (solmun ja reuna määritteitä) annetaan S3 tiedosto. Taulukossa 8 esitetään keskeinen geenejä tunnistaa keskeisyyden analyysin vaiheessa IV verkkoon. Etenemisen vaihe IV, kolme napa kuljettajan geenejä tunnistettiin: GSK3b, GGT1, EIF2B5. Seitsemän ei-kuljettaja napa geenejä tunnistettiin: AKT1, PXN, SFN, GNAI2, CHKB, HSPA5, PLCG1. ModuLand analyysi verkon tuotti moduuli keskitetty EIF2B5, joka sisälsi kaikki kolme napa kuljettaja geenit edellä (taulukko 9; kuvio 5). GO biologinen prosessi rikastamiseen analyysi tuotti ”negatiivisen säätelyn translaation aloituksen vastauksena stressiin” (q-arvo 0,001; taulukko 10). Tämä osuma sisälsi EIF2B5 geenin, joka oli myös jäsenenä rikastetun solukomponenttiin ”eukaryoottitranslaatioon initiaatiofaktoria 2B kompleksi” (q-arvo 0,001). GO molekyylitason toiminto rikastamiseen analyysi tuotti seuraavat: adenylaatti- nukleotidin sitovat sisältävä keskitin geenejä GSK3b ja HSPA5 (q-arvo = 0,001) ja gamma-myylitransferaasi- aktiivisuutta sisältävä napa geenin GGT1 (q-arvo ≈ 0,01). Yhteys neurogenesis ja oligodendrocyte kehitys oli (q-arvot 0,001), mikä saattaa tuntua yllättävältä, mutta viimeaikaiset tutkimukset osoittivat keskeinen lenkki näistä signalointipolkujen kanssa etäpesäke paksusuolen syöpä [26].

klusterointi tehtiin käyttäen Moduland.

Suoritimme Kirjallisuusselvityksen näitä uusia kuljettajan geenejä, antaa käsityksen mahdollisista rooleista näiden geenien syövän etenemiseen. Yllätykseksemme useimmat geenit oli alle tutkittu yhteydessä paksusuolen syövän.

Stage II napa geenien

Dynein, Sytoplasmiset 1, raskaan ketjun 1 (

DYNC1H1

) .

DYNC1H1 on osoitettu toimivan solunsisäisen motiliteetin kaltainen proteiini lajittelu, liikkeen soluelimiin ja dynamiikka karat. Tuoreessa tutkimuksessa on todettu, että

DYNC1H1

on mutatoitunut munasarjasyöpä, haimasyöpä neuroendokriinisiä kasvaimet, ja glioblastoma multiforme (GBM) [27]. Lisäksi, ekspressio

DYNC1H1

oli merkittävästi voimistunut kolmessa lääkeresistenttiä mahasyövän solulinjoissa (5-fluorourasiili (5FU), paklitakseli (TA) ja sisplatiinia (DDP) kestävä mahalaukun syövän solulinjat) [ ,,,0],28].

glutamaatti-reseptori, ionotrooppisia, N-metyyli-D-aspartaatti 2A (

GRIN2A

).

GRIN2A on jäsen glutamaatin ionikanava proteiineja. Se on alayksikkö N-metyyli-D-aspartaatin reseptorin. Aktivoituminen näiden reseptorien lisää kalsiumin jolloin laukeaminen useita signa-. Vuonna 2011 Wei et al., On todettu, että

GRIN2A

oli mutatoitunut 33% melanooman näytteistä [29]. Lisäksi D’Mello et al., On osoittanut, että mutaatiot tässä geenissä ovat suhteutettu sen etenemistä melanooman [30].

Glutamaatti reseptori, metabotrooppiset 1 (

GRM1

).

GRM1 osoitettiin aktivoida fosfolipaasi C. GRM1 liittyi erilaisiin sairauksiin kuten masennukseen ja syöpään. GRM1 on liitetty eturauhasen syöpä [31], tunnistamisen jälkeen uusien mutaatioiden ja yhden nukleotidin polymorfismit. Lisäksi,

GRM1

oli ohi ilmaistaan ​​melanooman ja ektooppinen yliekspressio tämän geenin melanosyyttien johti neoplastisen transformaation [32]. Lopuksi tutkimukset rintojen epiteelisolujen osoitti, että GRM1 yhteistyössä muiden tekijöitä hyperplastista rintaepiteelin johtaen etenemisessä rintasyövän [33].

Levyt, Large Homologi 4 (

DLG4

).

DLG4

(kutsutaan myös postsynaptisiin tiheyden proteiini 95) on osoitettu ilmaistaan ​​normaalissa kohdunkaulan keratinosyyteissä. Ilmaisu on

DLG4

merkittävästi vähentynyt kohdunkaulan syövän solulinjoissa. Lisäksi, tuumorigeenisyyden CaSki-solujen tukahdutettiin seuraavan yliekspressio

DLG4

[34]. Lisäksi, Hering et al., On osoittanut, että DLG4 toimii yhdessä Frizzled proteiinien säädellä WNT signalointireitin, joka on liitetty useisiin syöpätyyppeihin etenemisen, mukaan lukien paksusuolen syöpä [35]. Taulukko 3 osoittaa, että DLG4 on moduuli keskellä keskeinen moduuli II vaiheen verkkoon.

Rakenteelliset ylläpito kromosomien 2 (

SMC2

).

SMC2 on merkitystä in kromosomi vakautta. Se on alayksikkö tiivistyvä proteiini kompleksit, jotka on osoitettu olevan mukana kondensoitumista kromosomeja. Taulukko 3 osoittaa, että SMC2 sijaitsee keskellä moduulin II vaiheen verkkoon. Je et al., On raportoitu, että

SMC2

on mutatoitunut mahalaukun ja paksusuolen syövän kudoksissa viittaa sen osallistuminen syövän etenemisessä [36]. Mielenkiintoista on, että beeta-kateniini on keskeinen molekyyli peräsuolen syöpä on osoitettu suoraan sitoa ja säätelevät transkriptiota

SMC2

[37].

fosfolipaasi C-gamma 1 (

PLCG1

).

PLCG1 on osoitettu olevan merkittävä rooli solunsisäisessä signalointireitteihin, sekä lisääntynyt apoptoottisen kestävyys ja invasiivisuuden solujen [38]. PLCG1 tasot lisääntyivät merkitsevästi rintasyövän kudoksissa verrattuna normaaliin [39]. Raimondi et ai., On osoittanut yhteys PLCG1 ja fosfoinositidi-riippuvainen kinaasi 1 (PDK1), ja niiden merkitys prosessissa syöpäsoluinvaasiota [40]. Lisäksi, Park et ai., On raportoitu, että PLCG1 tasot ovat merkittävästi korkea adenoomien ja karsinoomien verrattuna normaaliin paksusuolen limakalvo viittaa sen rooli etenemisen paksusuolen syöpä [41].

glutamaatti-reseptori, ionotrooppisia, N metyyli-D-aspartaatti 2B (

GRIN2B

).

GRIN2B on glutamaatti ionikanava on erittäin korkea kalsiumin läpäisevyys. Park et ai., On osoittanut, että

GRIN2B

promoottorialue hypermetyloitunut aikana rintasyövän eteneminen [42]. Samanlaisia ​​epigeneettiset muutokset

GRIN2B

lokuksen voisi olla mukana ajo etenemistä paksusuolensyöpä.

Ras Homologi perheenjäsen G (

RHOG

).

RHOG kuuluu Rho perheen GTPaaseja. RHOG on vähemmän tunnettu joukossa Rho perheenjäsenten, ja sen rooli syövän etenemisessä on tuntematon. On osoitettu säätelevän morfologisia muutoksia soluissa. Myös RHOG on osoitettu edistää solujen eloonjäämistä aktivaation kautta PI3Kinase ja Akt [43].

RHOG

on osoitettu voimistuvan glioblastoma verrattuna ei-neoplastisia aivoissa. Lisäksi sen on osoitettu välittävän glioblastoomasolulinjan invaasiota seuraavat cMET ja EGFR stimulaatio [44].

Rakenteelliset ylläpito kromosomeja 1A (

SMC1A

).

SMC proteiini perhe sisältää 6 jäsentä SMC1 ja SMC6 vaihtelevalla toimintoja.

SMC1A

on mutatoitunut eri pahanlaatuisia karsinoomia. Säätelyä alaspäin

SMC1A

kasvattanut eston keuhkoadenokarsinooma soluissa [45]. Lisäksi pudotus on

SMC1A

suppressoi merkitsevästi leviämisen glioblastoomasolujen [46]. Äskettäin Wang et al., On julkaissut että SMC1A on ennustava tekijä huonon ennusteen paksusuolisyövän [47].

glutamaattireseptori- Ionotrooppiset, NMDA 1 (

GRIN1

).

GRIN1 on alle tutkittu jäsen glutamaattireseptori- perheen suhteen syöpään. On vain yksi tutkimus osoittaa vuorovaikutuksen GRIN1 ja GRIN2A ja niiden roolista ankkurointi riippumatonta kasvua melanoomasolujen [48].

Kalsium /kalmoduliinista Dependent Protein Kinase II Alpha (

CAMK2A

) .

CAMK2A on seriini /treoniini proteiinikinaasi. Yuan et al., On osoittanut, että CaMKII ollut hyvin tärkeä rooli osteosarkooman leviämisen, ja tämä voisi olla terapeuttinen kohde osteosarkooman [49].

Stage III napa geenien

Insuliininkaltainen kasvutekijä 1 -reseptorin (

IGF1 R

).

Tämä tyrosiinikinaasireseptori on kriittinen rooli solujen muunnostapahtumille seuraavat sitovat insuliinin kaltainen kasvutekijä. Se on yli-ilmentynyt eri pahanlaatuinen kudoksissa, ja se parantaa syöpäsolun selviytymisen estämällä apoptoottisen solukuoleman. Lisäksi oli olemassa merkittävä korrelaatio ilmentymisen

IGF1 R

kanssa peräsuolen kasvaimen koko ja syvyys tuumori-invaasio [50]. Lopuksi Kucab et al., On selvästi korostettiin IGF1 R rintasyövässä etäpesäkkeiden [51].

Carbamoyl syntetaasin 1 (

CPS1

).

CPS1 on mitokondrio entsyymi osallistuu ureakiertoa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat maininneet, että ilmaus CPS1 on negatiivinen ennustetekijä peräsuolen syöpiä, jotka saavat samanaikaista sädehoitoa [52]. Lisäksi Li et al., On osoittanut käyttö anti-CSP1 havaitsemiseksi verenkierrossa olevia kasvainsoluja maksasolukarsinoomassa (HCC) [53]. Lopuksi, tutkimukset ovat myös osoittaneet, että

CPS1

ilmentymistä ihmisen HCC-soluissa on vaiennetaan DNA: n metylaatio [54] .CSP1 voisi olla mahdollinen biomarkkeri HCC.Milinkovic et ai., On todettu CPS1 geneettisesti muuttaa pahanlaatuinen gliooma potilaan näytteitä [55].

Spectrin, alfa, punasolujen 1 (SPTA1).

SPTA1 on rakennusteline proteiini, joka toimii määritettäessä solun muoto ja organisointi organelles. Nämä perheet proteiinien koostuvat pääasiassa spectrin toistojen mukana dimeerin muodostumiseen. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että β2-spectrin on sekaantunut peräsuolen ja haimasyövän, jossa se säätelee transkription aktivaattoreita Smad vaikuttavan transformoiva kasvutekijä beeta (TGF) signalointireitin. Häiriöstä TGFp signalointi menetyksen kautta β2-spectrin sopimattomasti aktivoi Wnt signalointia ja edistää kasvaimen kehittymisen [56] – [57]. Lisäksi spectrin perheen proteiinien on osoitettu rooli hepatosellulaarinen syöpä sääntelyn sykliini D1 [58]. Mielenkiintoista on, että ne on osoitettu myötävaikuttavan lääkeresistenssin munasarjasyöpä [59]. Lisäksi ekspression lisääntymisen ja heterogeenisuus sytoplasmisen spectrin liittyy invasiivisuus pahanlaatuisen melanooman ja squamous-cell carcinoma [60].

Desmoplakin (

DSP

).

DSP on olennainen osa välisissä liitoksissa kutsutaan desmosomeja. Menetys DSP ilmaisun on osoitettu olevan tärkeä rooli rintasyövän etenemisen ja etäpesäkkeiden [61]. Papagerakis et al., On osoittanut hyödyllisyys DSP markkerina arvioitaessa aiheutua suun ja nielun syövän etäpesäkkeiden [62].

HEAT Toista sisältävät 1 (

HEATR1

).

HEATR1 tiedetään olevan mukana biogeneesissä ribosomien. Liu et al., On viime aikoina osoittanut, että HEATR1 on merkittävä rooli haiman syöpäsolujen lääkeresistenssin, ja että HEATR1 säätelee Akt-reitin [63]. Lisäksi, Wu et ai., On osoittanut, että yli-ilmentyminen

HEATR1

glioblastoomasoluissa johti induktion sytotoksisen T-lymfosyytin vasteen sen epitooppeja, jotka sallitaan selektiivisesti kohdentamista glioblastoomasolujen ja gliooma varsi, kuten soluihin [64].

-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin 9 (

MAPK9

).

MAPK9 kutsutaan myös c-Jun N-terminaalinen kinaasien (JNK2), kuuluu perheeseen MAPK-kinaasien, ja on osoittanut säännellä useita solun prosesseja kuten proliferaatiota, erilaistumista, ja transkription sääntelyä. Ahmed et ai., On osoittanut, että JNK2 välittämää tukahduttaminen JNK1 apoptoottisen reitin tarvitaan eloonjäämisen syöpäsolujen [65]. Lisäksi, ekspression estämiseksi JNK2 on merkittävästi esti migraation kyky rintasyövän solujen [66].

A-Raf seriini /treoniini-kinaasi (

araF

).

araF

proto-onkogeenin on jäsen RAF-alaryhmän, ja on liitetty solujen kasvua ja kehitystä. Mutaatiot tässä geenissä on osoitettu muuttaa kuolemattomaksi ihmisen hengitysteiden epiteelisolujen [67]. Lisäksi Mooz et al., On osoittanut, että araF on olennainen osa edistämisessä MAPK aktiviteetti ja solumigraatio [68].

proteiinikinaasi C, Epsilon (

PRKCE

).

PRKCE on toinen seriiniä ja treoniinia proteiinikinaasin aktivoidaan kalsiumin ja diasyyliglyseroli. PRKCE korreloi solujen transformaatio ja kasvaimen kehittymisen. On osoitettu, tukahduttaa apoptoottista kuolemaa soluja. Kasvaimia synnyttävän potentiaalin PRKEC kilpirauhassyövän hoitoon osoitettiin Zhang et al [69]. PRKCE on osoitettu olevan tärkeä rooli aggressiivista metastaattisen rintasyövän ominaisuuksiin [70].

Plectin (

Plec

).

Plec on cytolinker proteiinin osoittaneet säännellä kudoksen eheys, aktiini organisaatio ja solujen vaeltamiseen. Yoneyama et ai., On osoittanut roolin plectin helpottaa syövän invaasio ja metastaasi [71]. Lisäksi, plectin on osoitettu säätelevän invasiivisuus moduloimalla aktiinin kokoonpanoa SW480 paksusuolen syövän soluja [72].

moesiini (

MSN

).

MSN on kalvo -organizing laajennuksia piikki proteiinia. Moesiini on tunnistettu olevan läsnä filopodia ja muut membranous ulokkeita, jotka on kriittinen rooli solujen liikkumista ja solusignalointia. Tuore tutkimus on osoittanut, että microRNA 200b esti rintasyöpä etäpesäke säätelemällä moesiini ilmaisua. Lisäksi lisääntynyt ilmentyminen moesiini on osoitettu olevan yhteydessä huono uusiutumisen elinaika [73]. Mielenkiintoista on, että fosforylaatio moesiini G-proteiinin kytketty reseptori-kinaasin on osoitettu säätelevän eturauhassyövän etäpesäkkeiden [74].

Vaihe IV napa geenien

Glykogeenisyntaasikinaasi-3 (

GSK3b

).

GSK-3 on seriini-treoniini-kinaasin, ja osoitettu rooli monenlaisia ​​solun prosesseja. Inhibitio GSK3b aktiivisuuden Akt on osoitettu vaikuttavan syövän etenemisessä. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että inhibitio GSK3 indusoidun invasiivisuuden rintasyöpä. Wnt signalointi on kriittinen rooli paksusuolen syövän etenemiseen, ja GSK3b tiedetään säännellä tämän reitin [75]. Ymmärtäminen mutaatiot

GSK3b

johtaa parempaan hoitojen paksusuolen syöpään.

Gamma-myylitransferaasi- 1 (

GGT1

).

GGT1 on kalvoon sitoutuneen entsyymin catabolizing pelkistetyn glutationin ja kysteiiniä ja glysiiniä. GGT on oksidatiivisen stressin merkkeihin soluissa. Lisääntynyt ilmentyminen

GGT

on osoittanut nostaa etenemisen riskiä kohdunkaulan syövän [76]. Lisäksi kohonneet GGT on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen invaasion melanoomasolujen sekä in vitro ja in vivo tutkimukset [77].

eukaryoottitranslaatioon Initiation Factor 2B, alayksikkö 5 Epsilon (

EIF2B5

).

EIF2B5 on säätelijä proteiinisynteesiä. Se on liittynyt munasarjasyöpä, ja angiogeneesi [78]. Lisäksi genominlaajuisten array tutkimuksessa on tunnistettu EIF2B5 geenin kopio muutoksen ruokatorven squamous-cell carcinoma potilaille [79] – [80].

paksilliini (

PXN

).

PXN on solun tukirangan proteiini osoitettu liittyvän solun tarttumiseen.

PXN

mutaatiot liittyvät keuhkojen adenokarsinooma ja ovat itsenäinen ennustaja selviytymisen ja uusiutumisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [81]. Lisäksi on tutkimuksia, joissa osoitetaan rooli PXN, että metastaasin osteosarkooman ja eturauhassyövän [82,83]. Erittäin tuoreen tutkimuksen todettu, että PXN säätelee kasvaimen invaasio, ja on vastuussa huono potilaiden hoitotuloksiin peräsuolen syöpäpotilailla [84].

Stratifin (

SFN

).

SFN on sovittimen proteiini osoitettu säätelevän useita signalointireittejä. Promoottori alueet

SFN

useimmissa invasiivisen keuhkoadenokarsinooma näytteet metyloidut hiljentämiseksi

SFN

ilmaisun [85]. Vuonna 2015, Shiba et al osoittivat roolin SFN on keuhkojen kasvainten kehittymiseen ja etenemiseen [86].

guaniininukleotidiä sitova proteiini, Alpha estävä aktiivisuus Polypeptide 2 (

GNAI2

).

GNAI2 on osoitettu olevan mukana modulaattoreina tai muuntimet useassa transmembraani- signalointireittejä. GNAI2 on liitetty munasarjasyövän, jossa se toimii kuljettaja syövän etenemisen [87]. Jiang et al., On raportoitu proto-onkogeenisiä roolia GNAI2 in kielen squamous-cell carcinoma aloittamista ja etenemistä [88].

koliinikinaasibeetan (

CHKB

).

CHKB on osoitettu olevan mukana biosynteesiä fosfolipidien. On hyvin vähän tietoa roolista CHKB syöpään. Kuitenkin TP53 ja CHKB voi säädellä CDK4 /6 yhteistyönä tukahduttaa etenemisen munasarjasyöpä [89]. Gallego-Ortega, et ai., On pyritty määrittämään osallistumista CHKA ja CHKB syövän [90].

Heat Shock 70 kDa proteiini 5 (

HSPA5

).

HSPA5 on mukana taitto ja kokoonpano proteiineja.