Krooninen sairaus

tiivistelmä

Lisääntynyt ravinnosta Seleeni (Se) on ehdotettu alentavan eturauhassyövän kuolleisuus, mutta lisäravinteen kokeet ovat ristiriitaisia ​​tuloksia. Se on sisällytetty 25 selenoproteins. Tavoitteena työ oli arvioida, eturauhassyövän riskiä vaikuttavat geneettiset variantit koodaavat geenit selenoproteins, joko yksin tai yhdessä Se tila. 248 tapausta ja 492 kontrollit EPIC-Heidelberg sisäkkäin tapauskontrollitutkimuksessa tehtiin kaksivaiheinen genotyypityksen joiden alkuperäinen seulonta vaihe, jossa 384 koodaus-SNP, joka kattaa 72 Se liittyviä geenejä määritettiin 94 tapauksissa ja 94 ohjauksista lähtien Illumina goldengate menetelmiä. Tätä analyysiä seurasi toinen vaihe, jossa genotyypitys varten ehdokas SNP tunnistettu ensimmäinen vaihe toteutettiin täydellinen tutkimus Sequenom. Vaara korkealaatuisesta tai pitkälle eturauhassyövän muutettiin vuorovaikutukset seerumimarkkereilla seleenin aseman ja genotyyppejä varten rs9880056 in

Selk

, rs9605030 ja rs9605031 in

TXNRD2

, ja rs7310505 vuonna

TXNRD1

. Ei merkittäviä vaikutuksia SNP eturauhassyövän riskiä ei havaittu, kun laatu tai Se asema ei otettu huomioon. Lopuksi riski korkealaatuisesta tai myöhäisvaiheen eturauhassyöpä muuttunut merkittävästi yhdistämällä genotyyppi SNP selenoprotein geenien ja Se tila. Havainnot osaltaan selittää biologisia vaikutuksia seleenin saannin ja geneettiset tekijät eturauhassyövän kehitykseen ja esiin mahdollisia rooleja tioredoksiinin reduktaaseista ja selenoprotein K syövän etenemiseen.

Citation: Méplan C, Rohrmann S, Steinbrecher A, Schomburg L, Jansen E, Linseisen J, et al. (2012) polymorfismit tioredoksiinista reduktaasin ja Selenoprotein K Geenit ja seleeni tila moduloida eturauhassyövän riskiä. PLoS ONE 7 (11): e48709. doi: 10,1371 /journal.pone.0048709

Editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kiina

vastaanotettu: 11 syyskuu 2012; Hyväksytty: 03 lokakuu 2012; Julkaistu: 01 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Méplan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Saksan liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö (FK 0313846A), Environmental syöpäriski, ravitsemus ja Individual alttius, huippuosaamisen verkosto Euroopan komission (sopimus ei 513943) ja NuGO, Euroopan komission rahoittama verkosto Excellence in nutrigenomiikka (FP6-505360). Basic tukea EPIC-Heidelberg tutkimuksen antamien Saksan Syöpä Aid ja ”Eurooppa syöpää vastaan” -ohjelma (Euroopan komissio, terveys- ja kuluttaja). CM tukivat NuGO. LS tukivat Deutsche Krebshilfe (10-1792 Scho2). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

hivenaine Seleeni (Se) on välttämätön ihmisten terveyden ja optimaalista saanti on esitetty lisäävän riskiä eri monitekijäinen tautien [1], [2]. Lisääntynyt ravinnosta Se on ehdotettu alentavan syöpään kuolleisuus [3] ja erityisesti Se on raportoitu olevan suojaava vaikutus eturauhassyöpään [4], joka perustuu osittain tulokset oikeudenkäynti Yhdysvalloissa joka löysi ylimääräinen 200 ug Se /vrk alentaa eturauhassyövän ilmaantuvuus henkilöillä, jotka olivat suhteellisen alhaiset Se tila ennen lisäravinteiden [5]. Kuitenkin toisen lisäravinteen tutkimuksessa (SELECT) epäonnistui Tämän havainnon varmistamiseksi [6]. Vaikka eri tuloksia näistä tutkimuksista ovat todennäköisesti johtuu korkeampi lähtötilanteessa Se asema uudempien SELECT tutkimuksessa [7], ne voivat myös vaikuttaa erot ominaisuuksien probands, kuten malli ja levinneisyys Se- liittyviä geneettisiä variantteja tutkimuksessa ikäryhmät.

biologiset toiminnot se toteutetaan ensisijaisesti selenoproteins jotka sisältävät se muodossa aminohapon selenokysteiini [8] ja on todennäköistä, että anti-syöpää aiheuttavia ominaisuuksia se tuomat läpi näitä selenoproteins [9]. Selenoproteins on toimintoja solujen antioksidanttisuojan (glutationiperoksidaasit, selenoproteins W ja H), redox valvonta (tioredoksiini reduktaaseja), Se liikenne (selenoprotein P), ja Endoplasmakalvosto taittamista proteiinivaste (selenoprotein S, 15 kDa selenoprotein, selenoprotein K) [10]. GPx3 ja selenoprotein P (Sepp) erittyvät verenkiertoon ja niiden pitoisuuksia plasmassa, sekä seerumin Se, käytetään yleisesti merkkiaineina Se asema [11], [12]. Toimiva vuorovaikutus selenoproteins ja eturauhasen syöpä on raportoitu, eli seerumin Se ja selenoprotein P (Sepp) pitoisuudet vähenevät eturauhassyöpäpotilailla ja tämä korreloi sairauden vakavuuden [13]. Tämä puolestaan ​​voisi vähentää selenoprotein ilmaisun ja liittyvät antioksidantti puolustus mikä lisää hapettumista johtaa eturauhassyövän etenemiseen [14].

selenokysteiini sisällyttäminen selenoproteins tapahtuu käännös ja vaatii proteiineja, kuten SECIS sitovan proteiinin 2 (SBP2) [7], [10]. Geneettisiä variantteja koodaavien geenien selenoproteins tai komponenttien selenokysteiini sisällytetään koneet voidaan odottaa vaikuttavan biologiseen reittejä, jotka moduloidaan selenoproteins [15], [16]. Todellakin, toiminnallinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) on tunnistettu useissa selenoprotein geenejä [13], [14] ja tautien yhdistys tutkimukset ovat sidoksissa variantit

SEPP1

,

GPX1

,

GPX4

,

SEP15

tai

SELS

riskille erilaisten sairauksien [15], [16]. Kolme viimeaikaiset tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen yhden selenoprotein geenin varianttien eturauhassyövän riskiä [13], [17], [18] ja tärkeämpää ne viittaavat siihen, että vuorovaikutusta eri SNP selenoprotein geenejä tai antioksidantti proteiinin geenien ja Se tila voi vaikuttaa alttiuteen eturauhasen syöpä tai sairaus kuolleisuus. Yhteinen mekanismi, jonka Se on sisällytetty selenoproteins, hierarkia selenoprotein synteesin kun Se tarjonta on rajallinen ja siihen liittyvät toiminnot useiden selenoproteins (esimerkiksi redox valvonta ja laskostumattoman proteiinivaste) kaikki korostavat, että selenoproteins ovat komponentteja integroidun metabolisen reitin. Tämä läheinen suhde selenoproteins viittaa siihen, että vaikutus genetiikan päälle selenoprotein toiminta ja siihen liittyvät sairauden riskin on monimutkainen liittyy useita vuorovaikutuksessa variantteja ja sekä geneettiset ja ravitsemukselliset tekijät. Tällainen kattavan tutkimuksen SNP koko ”Se polku” suhteessa eturauhasen syöpä ei ole tehty.

Koska selenoprotein perheen ja selenoprotein biosynteesipolun ovat hyvin ominaista, tavoitteena tässä tutkimuksessa oli tutkia yhdistyksen välillä SNP koko geenit koodaavat selenoproteins, tekijät olennaista selenokysteiini sisällyttämistä ja liittyvät antioksidantti proteiineja, Se tila (arvioituna mittaamalla seerumin Se, selenoprotein P (Sepp) pitoisuus ja seerumin glutationiperoksidaasi (GPx3) aktiivisuus) ja eturauhassyövän riski on Euroopan väestön kanssa se asema alhaisempi kuin kyseisten Yhdysvalloissa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi, DNA-näytteet EPIC-Heidelberg, prospektiivinen kohorttitutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida yhdistyksen välillä ruokavalion, elintapojen ja aineenvaihdunnan tekijöitä ja syöpäriskiä, ​​genotyypattiin ja plasmanäytteiden analysoitiin plasman seleeni tila, selenoprotein P keskittyminen ja GPX aktiivisuutta. Aiemmin näytteet oli analysoitu kuusi selenoprotein SNP: ja rs1053040 on

GPX1

havaittiin moduloivan vaikutuksen seerumin Se eturauhasen syövän riskiä [13]. Nämä kuusi SNP ei tutkittu tässä tutkimuksessa vaan lähestymistapaan oli kaksivaiheinen genotyypitys tutkimus: ensimmäinen vaihe oli puolueeton hypoteesi tuottavia vaiheeseen, jossa genotyypin 384 koodaus-SNP, joka kattaa 72 Se liittyvien geenien (mukaan lukien selenoprotein geenit, selenoprotein synteesijärjestelmä, tuntemat tekijät vaikuttaa selenoproteins, jotkut liittyvät transkriptiotekijöitä ja geenien kytkentäepätasapainossa näihin geeneihin) suoritettiin 94 edenneen eturauhassyövän tapauksissa ja yhtä monta verrokeilla; Toisessa vaiheessa genotyypityksen valitun useita SNP tunnistettu ensimmäisessä vaiheessa toteutettiin kaikissa 492 tapausten ja kontrollien.

Methods

Tutkimus väestö- ja Data Arviointi

EPIC-Heidelberg tutkimus suunniteltiin arvioimaan yhdistyksen välillä ruokavalion, elintapojen ja aineenvaihdunnan tekijöitä ja syöpäriskiä. Satunnaisotannalla väestön Heidelberg, Saksa, ja ympäröivissä yhteisöissä saatiin paikallisen rekisterien ja kutsutaan osallistumaan. Vuodesta 1994 vuoteen 1998 11928 miehet (iältään 40-64) ja 13612 naiset (iältään 35-64) rekrytoitiin, joka sisältää 38% niistä lähestyi [19]. Tiedot kokoelma ruokavalion, elintapojen ja sosioekonomisia tietoja on kuvattu aiemmin [13]. Verinäytteet otettiin ja fraktioida seerumi, plasma, buffy coat ja erytrosyytit, ja varastoidaan varastoitiin nestemäisessä typessä. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea Heidelbergin Medical School. Sen jälkeen osallistujat Yhteyttä otettiin kolme kertaa (2-3 vuoden välein) by seurantalomakkeet arvioimiseksi terveydentilaa; osallistumisprosentteja täytetyn kolmen seurannat olivat 90%. Perustuu kaikki mies EPIC-Heidelberg osallistujille verinäytteiden saatavilla ja ilmaiseksi vallalla syöpä (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä) lähtötilanteessa voimme perustaa sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa. Incident eturauhassyöpä tapauksia diagnosoidaan helmikuun 2007 loppuun valittiin kaksi kontrollit sovitettu tapausta kohden iän (5 vuoden ikäryhmät) ja palvelukseenottohetkellä (6 kuukauden välein) jälkeen esiintyvyys tiheys matching protokollaa. Lopullinen tutkimus käsitti 248 tapausta ja 492 valvontaa.

Itse ilmoitettu tapauksia eturauhassyövän varmistettiin tutkimalla potilastiedot ja kuolintodistuksen (C61, C63.8 ja C63.9; tautiluokituksen Oncology , 2

nd edition). Kasvaimen tiedot (Gleason histologinen) käytettiin luokitella tapauksissa korkealaatuisesta (Gleason ≥7), matala-asteista ( 7) tai tuntematon. Edennyt eturauhassyöpä määriteltiin eturauhassyövän kanssa Gleason summa pisteet ≥7, TNM lavastus pisteet T3 /4, N1-3 tai M1 tai eturauhassyövän perimmäinen kuolinsyy. Aikana 2

nd ja 3

rd seurannan kierroksilla kysymyksillä historia eturauhassyövän 1

ensimmäisen asteen sukulaiset ja osallistuminen prostataspesifisen antigeenin (PSA) seulonta. Vain ne tapaukset, jotka osallistuivat seulonta ennen syövän diagnoosin koodattiin, jolla on positiivinen seulonta historiaa. Vastaavasti vain ohjaa osallistuvat seulonta ennen diagnoosia luokiteltiin valvonta osallistuvat eturauhassyövän seulontaan. Näytteenotossa aikana alustava seulonta vaihe genotyyppitestien ovat kehittyneet eturauhassyöpätapauksia ja yksi sovitetun kontrolli per tapaus.

genotyypin

Perimän DNA uutettiin buffy coat kanssa FlexiGene Kit (Qiagen, Hilden, Saksa) mukaisesti valmistajan ohjeita. DNA säilytettiin 4 ° C: ssa käyttöön asti. Custom Illumina ™ GoldenGate määritys suunniteltu analysoimaan 384 ehdokkaan SNP (tagSNPs ja mahdolliset toiminnalliset SNP) on selenoprotein ja seleeni polku. Tag SNP valittiin käyttäen Haploview 3,2, jossa on sulku vähintään vähäinen alleelin taajuus (MAF, vuonna CEU väestöstä) 0,05 ja pairwise koodaus (r

2 = 1-0,8). Sisällyttää promoottori alueille ja SNP LD naapurimaassa geenejä, alueet kattavat koodaava alue +/- 2 to15 kbp kuin 5 ’ja 3’ päissä käytettiin valinnassa. Valitut SNP sitten arvioitiin soveltuvuus Illumina ™ GoldenGate genotyypityksen alustalla, ja analyysi suoritettiin SNP jotka GoldeneGate validoitu tai kahden osuma validoitu pistein 60%. Keskimääräinen puhelu oli 99%. Luettelo SNP: t siru on esitetty taulukossa S1. Genotyyppi muokatuilla siru toteutettiin ServiceXs, Leiden, Alankomaat.

Myöhemmin genotyypin valituille SNP (rs9880056 in

Selk

, rs7310505 vuonna

TXNRD1

, rs9605031 ja rs9605030 in

TXNRD2

, rs28665122 vuonna

SEPS1

ja rs3211684 in

SBP2

) suoritettiin multiplex annetun MassArray® järjestelmään (Sequenom, San Diego, USA) soveltamalla iPLEX ® menetelmä ja MALDI-TOF-massaspektrometrialla analyytin havaitsemiseen. Analyysi suoritettiin Bioglobe (Hampuri, Saksa). Kaikki monistaa näytteet (laadunvalvonta mallikertaa 8% näytteistä) todentaa välisen kokeellinen toistettavuus ja tarkkuus toimitetaan yhdenmukaisia ​​genotyyppi tuloksia. Samoin kontrollinäyte sovelletaan jokaiseen levyyn tuotti samanlaiset genotyypit. Kaikki laboratorio- analyysit tehtiin kanssa laboratorion henkilökunta sokaissut tapaus-verrokki tila.

GPX Activity, seerumi Se ja Selenoprotein P Pitoisuudet

GPX aktiivisuus määritettiin Ransel RS 505 sarjat (Randoxin , Crumlin, UK), kuten aiemmin on kuvattu [13], [20]. Seerumin kokonais Se määritettiin dynaamisella reaktio solu-induktiivisesti kytketty plasma kenttä massaspektrometriaa kuten aiemmin on kuvattu [13], [21]. Kertoimia määrityksen sisäinen ja määritysten välinen vaihtelu on raportoitu aiemmin [13]. Seerumin Selenoprotein P pitoisuus mitattiin -lumino- sandwich-määritys [22], jota kuvataan yksityiskohtaisesti aiemmin [13]. Kuusi näytettä olivat riittämättömät määrät seerumia analysoitavaa.

Tilastollinen analyysi

Baseline ominaisuudet tutkimusväestöstä on annettu keskiarvo ja keskihajonta tai prosenttiosuuksia tapaus-verrokki tila. Seerumin Se ja Sepp pitoisuudet sekä GPx3 aktiivisuutta lähes normaalisti jakautunut ja esitetään keskiarvo ja keskihajonta.

joukossa terveillä verrokeilla, Pearsonin korrelaatiokertoimet laskettiin seerumin Se, Sepp ja GPx3 toimintaa. Genotyyppi valikoidulla polymorfismien laskettiin ja poikkeamat Hardy-Weinberg tasapaino määritettiin Chi

2 testiä. Ehdollinen logistinen regressio ositettu sovitetun tapauksessa asetettu käytettiin laskettaessa kertoimet suhde (OR) ja 95% luottamusvälit (CI) assosiointi SNP eturauhassyövän riskiä, ​​käyttäen usein homotsygoottinen genotyyppi villityypin referenssinä luokkaan. Kuten aiemmin ilmoitettua [13], lopullinen malli sisältyy osallistuminen PSA, tupakoinnista, voimakas fyysinen; aktiivisuutta ja suvussa eturauhassyöpää oikaisuksi.

arvioida mahdollisia vaikutuksia muuttaminen yhdistyksen välillä seerumin seleenipitoisuus ja eturauhassyövän riskiä genotyyppi, laskimme OR (95% CI) eturauhassyövän jatkuvan muuttujat (seerumin Se, Sepp ja GPX) ositettu genotyypin ehdoton logistinen regressio säätämisen matching muuttujat (palvelukseenottohetkellä ja 5-vuotiaiden ikäryhmässä). Lisäksi tehtiin oikaisuja suvussa eturauhassyöpää, osallistuminen PSA, tupakoinnista ja kovaa fyysistä rasitusta. Johtuen pienien homotsygoottinen mutantti genotyyppi myös yhdistettynä heterozygoottiset ja homotsygoottinen (mutantti) luokat. Testasimme vuorovaikutusta vertaamalla ehdoton logistinen regressiomalli kanssa ja ilman crossproduct ehdot (genotyyppi ja jatkuva Se vaihteleva), joka perustuu todennäköisyyden suhde tilastotieto. Tämä analyysi toistettiin alaryhmiin vaiheessa ja luokan eturauhassyövän. Kaikki analyysit suoritettiin SAS 9,1 (SAS Institute, Cary, USA).

Tulokset

Baseline ominaisuudet tutkimusväestöstä aikaisemmin esitettyjä [13]. Kotelot ja kontrollit sovitettu iän ja olivat vertailukelpoisia BMI. Merkittäviä eroja ei havaittu keskimääräinen seerumin seleenin tai Sepp tai GPx3 toimintaa tapausten ja kontrollien välillä [13].

tunnistaminen SNP Vuorovaikutus Se Status Markers selvittäminen Eturauhassyöpä Risk

Genotyping toteutettiin kahdessa vaiheessa. Alkuperäisessä hypoteesin tuottavan vaiheen alaryhmä edenneen eturauhassyövän tapauksista (n = 94) ja yhtä monta verrokkiin genotyypattiin 384 SNP lukien toiminnalliset SNP selenoprotein geenien ja koodaus SNP kattaa 25 selenoprotein geenejä ja tekijöitä tärkeä ja selenoprotein biosynteesin (taulukko S1) on valittu, kuten on kuvattu Materiaalit ja menetelmät. Genotyyppi yksinään ei ollut merkittävää vaikutusta selenoprotein SNP eturauhassyövän riskiä. Ottaen kuitenkin sekä genotyyppi ja Se tila huomioon, analyysi kaikista näistä variantteja 94 edenneen eturauhassyövän tapausten ja kontrollien osoitti, että rajallinen määrä SNP osoittivat merkittävää vuorovaikutusta yhden tai useamman toimenpiteitä seleenin tilan eturauhassyövän riskiä, ​​kun SNP pidettiin joko jatkuvana muuttujana tai hallitseva tila (tuloksia ei ole esitetty). Määrän rajoittamiseksi testejä koko kohortin SNP tunnistettiin joka osoitti tilastollisesti merkittävää vuorovaikutusta ainakin yksi toimenpide seleenin tilan eturauhassyövän riskin 1%: n tasolla. Käyttämällä näitä kriteereitä, rs9880056 vuonna

Selk

, rs9605030 ja rs9605031 in

TXNRD2

, rs7310505 vuonna

TXNRD1

, rs3211684 vuonna

SBP2

ja rs28665122 in

SEPS1

katsottiin lisätutkimuksia varten.

vuorovaikutus genotyypin ja seleeni tila vaikuttaa Eturauhassyöpä Risk for Selected Yksittäisten SNP

toisessa genotyypitys vaiheessa koko sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa (248 tapausta /492 kontrollit) oli genotyyppi varten SNP, joka osoitti merkittävää vuorovaikutusta merkkiaineiden se aseman ensimmäisessä, polku analyysi, vaihe (katso edellä: SNP

TXNRD1

,

TXNRD2

Selk

,

SEPS1

ja

SBP2

). Genotyyppi taajuudet on esitetty taulukossa 1. valvonta, genotyyppi taajuudet näiden viiden SNP oli Hardy-Weinberg tasapaino. Ei ollut tilastollisesti merkitsevä pääasiallinen vaikutus tahansa näistä viidestä SNP eturauhassyövän riskiä. Kuitenkin, kuten on esitetty taulukossa 2, kun vaikutus Se tilan vaikutuksista genotyypin valitun polymorfismien otettiin huomioon SNP

TXNRD1

ja

TXNRD2

geenien havaittiin vaikuttavan eturauhasen syöpäriskiä. Ensinnäkin alistaa homotsygoottisia C alleelin rs7310505 in

TXNRD1

oli OR 0,88 eturauhasen syövän riskiä (95% CI = 0,78-1,00, p = 0,045) per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus , kun taas henkilöillä kuljettavat A-alleelin (heterotsygoottinen tai homotsygoottinen) ei havaittu yhteyttä (P

vuorovaikutus = 0,06). Toiseksi aiheita kuljettavat T-alleelin (heterotsygoottinen tai homotsygoottinen) varten rs9605031

TXNRD2

geeni oli OR 0,82 tautien riski (95% CI = 0,69-0,96, p = 0,016) per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus, kun taas henkilöillä kuljettavat homotsygoottinen C ei havaittu yhteyttä (P

vuorovaikutus = 0,02). Vuorovaikutus toimeen muiden merkkiaineiden Se tila (seerumin Sepp tai GPX aktiivisuus) ei havaittu merkittäviä muutoksia eturauhassyövän riskiä.

Association of genotyyppi SNP: in Selenoprotein Geenit kanssa Eturauhasen Kasvain Grade ja Stage

Analyysi tiedoista, eturauhasen syöpä tapaukset mukaan kliinisten parametrien osoitti, että sisällä tutkimus oli 69 edenneiden ja 172 tapauksia paikallinen tauti, 90 yksilöiden korkealaatuisesta kasvaimia ja 130 heikkolaatuisilla kasvaimia . Riippumatta merkkiaineiden Se tila, kun kasvaimen ja taudin vaiheessa otettiin huomioon analyysissä oli suuntaus vähentää riskiä korkean asteen kasvain yksilöillä joilla on vähintään yksi T alleeli rs28665122 geenissä

SEPS1

(OR = 0,57, 95% CI = 0-31-1.06, p = 0,08) (taulukko 3). Edelleen analyysi tiedoista sisältää sekä kasvain luokka ja merkkiaineita Se tila suoritettiin. Kuten on esitetty taulukossa 4, kun analyysi rajoitettiin pitkälle eturauhassyövän, altistaa homotsygoottisia C alleelin rs7310505 on

TXNRD1

oli OR 0,72 (95% CI = +0,56-,93, p = 0,011) per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus, kun taas henkilöillä kuljettavat A-alleelin (heterotsygoottinen ja homotsygoottinen) ei havaittu yhteyttä (p

vuorovaikutus = 0,02). Samoin C-alleelin rs7310505 liittyi pienempi riski edennyt syöpä seerumin Sepp lisääntynyt (OR 0,43 (95% CI = +0,21-+0,88, p = 0,02). Sitä vastoin, kun analyysi rajoitettu paikalliseen vaiheessa eturauhassyövän potilailla oli mitään merkittävää yhdistyksen rs7310505 ja joko seerumin Se tai Sepp keskittymän sairauden riskin (taulukko 4). oli myös näyttöä pienempi riski Pitkälle edenneen eturauhassyövän homotsygoottisia CC kantajia rs9605030

TXNRD

2-geenin (OR = 0,53, 95% CI = 0,29-0,95, p = 0,03) kuin seerumin Sepp lisääntynyt. ei ole vertailukelpoisia eroja havaittu paikallisia vaiheessa syöpäpotilailla. rajoituksista analyysin, jos potilaalla on korkealuokkaisesta kasvaimia osoitti, että aiheet kuljettavat T alleeli rs28665122 ( heterotsygoottinen ja homotsygoottinen)

SEPS1

geeni (OR = 0,46, 95% CI = 0,24-+0,89, p = 0,02) olivat pienempi riski korkealaatuista kasvain per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus mutta ei yhdistys havaittu homotsygoottisia aiheita, joissa p

vuorovaikutus ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 4).

Analyysi tiedoista ottamalla sekä kliinisten parametrien ja toimenpiteet seleenin tila osaksi tili osoitti johdonmukainen yhteys rs9880056

Selk

geenin kanssa pitkälle edenneessä vaiheessa tai korkealaatuista sairauden riskin. Kuten taulukosta 4, kun analyysi rajoitettiin pitkälle eturauhassyövän potilailla, joilla C-alleelin (homotsygoottinen ja heterotsygoottinen) varten rs9880056 oli OR 0,67 (95% CI = 0,50-0,89, p = 0,006) per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus. Vastaavasti C alleelin rs9880056 liittyi pienempi riski pitkälle syöpä seerumin Sepp lisääntynyt (OR 0,39 (95% CI = +0,16-,91, p = 0,029). Kun analyysi rajoitettiin korkealuokkaisesta eturauhassyövän koehenkilöt kanssa C-alleelin (homotsygoottinen ja heterotsygoottinen) varten rs9880056 oli OR 0,76 (95% CI = +0,61-+0,94, p = 0,01) per 10 ug /l seerumin seleenipitoisuus (taulukko 4), kun taas olivat homotsygoottisia T-alleelin ei havaittu yhteyttä (p

vuorovaikutus = 0,05). Vastaavasti C alleelin rs9880056 liittyi pienempi riski korkealuokkaisesta kasvain kuin seerumin Sepp lisääntynyt (OR 0,47 (95% CI = +0,26-+0,87, p = 0,016) ), jossa ap

vuorovaikutusta 0,01. lisäksi havaittiin suuntaus kohti kantajia C-alleelin, jossa on alempi riski pitkälle taudin seerumi GPx3 lisääntyi (OR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,02, p = 0,08). Vaikka merkkiaineiden Se asema otettiin mukaan analyysiin ei yhdistys rs9880056 in

Selk

löydettiin riski huono laatu kasvain tai paikallinen vaiheessa sairaus.

keskustelu

Vaikka edellinen työ on ehdottanut mahdollista käänteinen yhteydestä Se tasojen ja eturauhassyövän riskiä [4], tutkimuksia vaikutuksesta geneettisten varianttien selenoprotein geenien eturauhassyövän riskiä tai eloonjääminen on rajoitettu [13], [17], [18]. Nämä aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että variantit yhdistelmä

SEPP1

ja mangaani superoksididismutaasi (

SOD2

) geenit vaikuttavat sairauden riskin [18], että rs1050450 vuonna

GPX1

vaikuttaa vaikutuksen se tilan riski [13] ja että variantit

SEP15

vaikuttaa eturauhassyöpä selviytymisen [17]. Yhä sitä ymmärtänyt, että on tärkeää ottaa kokonaisvaltaisen biologinen koulutusjakson lähestymistapa tunnistaa SNP jotka osoittavat yhteyden johonkin tautiin /häiriö (esim. [23], [24]). Tässä tutkimuksessa käytettiin kaksivaiheista genotyyppitestien lähestymistapa arvioida vaikutuksen vuorovaikutuksen Se tila ja SNP geenien poikki seleenin biologinen polku eturauhassyövän riskiä. Tutkimus laajennettiin aiemmin toimi näyttämällä johdonmukaisesti merkittäviä vuorovaikutuksia seerumimarkkereilla seleenin aseman ja

TXNRD1

,

TXNRD2

ja

Selk

genotyypin suhteen riski korkealaatuisesta tai pitkälle eturauhassyöpää. Kuten käytimme koodaus-SNP: t on vaikea arvioida toimintoja näiden variantteja. Molemmat

TXNRD

2 vaihtoehtoja ja

TXNRD1

variantti tutkittu ovat introni ja siksi toiminnallinen perusta havaitut vaikutukset vaiheessa on epäselvää. Sen sijaan SNP

Selk

on promoottorialueen ja voi siten vaikuttaa geeni-ilmentymisen kautta, jotka vaikuttavat promoottorin aktiivisuutta. Tarkempi analyysi geneettisen alueilla sekä toiminnalliset analyysit, voisi auttaa ymmärtämään seurauksia näillä SNP tai variantteja ne koodaus.

Tutkimus sisälsi analyysi näytteitä EPIC-Heidelberg tutkimus ja hyötyi saatavuus ruokavalion ja elintapojen tiedot. Kuitenkin suhteellisen pieni määrä osallistujia, erityisesti ensimmäisen vaiheen analyysin tarkoitti, että tutkimus oli alimitoitettu. Yhdessä puute korjauksen useita testaus, tämä on rajoitus, joka voi johtaa mahdollisiin vääriä positiivisia että saattoi tapahtua sattumalta. Kuitenkin valittu strategia tässä antaa mahdollisuuden mahdollisesti tunnistaa uuden ehdokkaan toiminnallinen SNP ja korostaa mahdollinen rooli useiden selenoproteins eturauhasen funktio tai eturauhassyövän verestä. Lisäksi tämä lähestymistapa vahvistaa aiempien huomautusten [17], että vaikutukset joidenkin SNP ei voi nähdä, kun Se tila markkereita ei oteta huomioon.

TR1 ja TR2 proteiineilla on tärkeä rooli sääntelyn redox signaloinnin, kun taas Selk on viime aikoina raportoitu olevan solulimakalvostoon proteiini, joka on ajateltu olevan rooli levitetyssä proteiinin vaste ja solulimakalvostoon homeostaasin [26], [27]. Molemmat biokemialliset prosessit ovat tärkeitä soluvasteita aineenvaihdunnan haasteita ja niiden ajatellaan olevan tärkeitä valvonnassa soluproliferaation ja apoptoosin. Tämän vuoksi havaitut vaikutukset näiden SNP: t ovat todennäköisesti heijastavat muutoksia kyky eturauhasen solujen vastata redox tai tulehduksellisten haasteita. Mielenkiintoista, TR1 on todettu yhdeksi neljästä geeneistä differentiaalisesti ilmaisi välillä androgeeniriippuvaisissa ja riippumaton kasvu eturauhassyövän hiirillä [28]. Yli-aktivointia tai toimintahäiriö tioredoksiinin reduktaasien on ehdotettu osallistuvan syövän etiologiassa ja eturauhasen syövän etenemiseen [29], [30], [31]. Tämän seurauksena, tioredoksiini reduktaasien on todettu syövän tavoitteet ja pienten molekyylien estäjät tioredoksiinin reduktaasien (kuten organoselenium yhdisteitä) käytetään tällä hetkellä eturauhassyövän hoitoon [30], [31]. Havainto, että SNP sekä

TXNRD1

ja

TXNRD2

geenit vaikuttavat eturauhassyövän riskiä tukee ehdotettua roolia vastaavien proteiinien eturauhasen funktio ja /tai kasvainten kehittymistä. Olisi mielenkiintoista selvittää, onko geneettinen vaihtelut näissä kahdessa geenit vaikuttavat yksilön vaste kemopreventiivisiä aineita kuten tioredoksiini reduktaasin estäjät. Lisäksi Selk on ehdotettu olevan rooli säätelyssä Ca

2+ flux [32] ja muutokset Ca

2+ flux on ehdotettu osallistuvan etenemisen hormonia tunteeton eturauhassyöpä [33].

yhdistys SNP

TXNRD1

ja

TXNRD2

Tautiriskiin havaittiin ainoastaan ​​pitkälle tai korkealaatuista syöpiä eikä lokalisoitu heikompilaatuisen tapauksissa. Tämä saattaa heijastaa rooli näiden selenoproteins etenemisen eturauhasen syöpiä pikemminkin aloittaminen, etenkin kun otetaan huomioon raportoitu suhdetta tioredoksiinista reduktaasin aktiivisuus ja kasvaimen aggressiivisuus [29]; vaihtoehtoisesti voi olla erilaisia ​​etiologies että paikallisia, huono laatu ja kehittynyt, korkealaatuista syövät eri roolit selenoproteins kahden tautitilanteiden. Oletamme, että optimaalista Se tila ja muuttunut aktiivisuus TR1, TR2 ja Selk muuttaa kykyä eturauhasen solujen torjumiseksi oksidatiivisen ja tulehduksellinen haasteita ja siten vaikuttaa niiden kasvua ja syövän etenemiseen.

Selenoprotein ilmentymistä vasteena Se lisäravinteen on todettu vaihtelevan yksilöiden ja jotkut näistä vaikutuksista on katsottu johtuvan geneettisten polymorfismien selenoproteins [34], [35], [36]. Synteesi eri selenoproteins reagoi erilailla suboptimaalisille seleenin saanti [15], [37], [38] ja koska suojaavia vaikutuksia Se uskotaan tapahtua selenoprotein biosynteesiä voisi odottaa mahdollisia geneettisiä vaikutuksia eturauhassyövän riskiä voidaan moduloida by Se tila ja

päinvastoin

. Koska Se sisältö useimmat elintarvikkeet riippuu niiden maantieteellisestä lähteestä seleenin saanti on vaikea arvioida [1], mutta Se tila voidaan arvioida mittaamalla veren biomarkkerit kuten seerumin Se, plasma GPX tai plasmasta Sepp. Sepp on raportoitu olevan parempi merkkiaine tila laajemmalla saanti [12] kuin GPx3 mutta tuoreessa systemaattinen tarkastelu todettiin, että tarvitaan enemmän tietoa arvioida niiden vahvuudet ja heikkoudet biomarkkereina seleenin asema [11]. Siksi tässä tutkimuksessa mitattiin kolme merkkiä seleenin aseman ja analysoida niitä erikseen. Oli merkittäviä vuorovaikutuksia Se tila ja

TXNRD1

,

TXNRD2

ja

Selk

genotyypin suhteen korkealaatuista tai pitkälle eturauhassyövän, joten korostetaan, että yhdistelmä seleenin saanti ja genotyypin määrittämiseen eturauhassyövän riskiä. Havaintomme että vaikutukset Se liittyvien SNP eturauhassyövän riski havaittiin vain yhdessä Se asema tarjota todennäköinen selitys miksi geenin variantit selenoprotein geenejä ei ole tunnistettu riskitekijät äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa [25] .

puute merkittävää yhteyttä genotyypin yhden SNP

SEPP1

tai

SEP15

eturauhassyövän riski on sopusoinnussa aikaisempien tutkimusten kanssa, jotka myös ei havaittu yhteyttä erityisiä SNP näiden geenien kanssa eturauhassyövän riskiä [17], [18]. Kuitenkin Sisäkkäisistä tapauksessa verrokkitutkimuksessa [17] variantit

SEP15

havaittiin olevan yhteydessä eturauhasen syöpään kuolleisuus.