Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

reseptoreita maksasolujen ja verisuonten endoteelisolujen kasvutekijöitä (MET ja VEGFR2, vastaavasti) ovat kriittisiä onkogeenisiä välittäjinä mahalaukun adenokarsinoomaa. Tarkoituksena on tutkia turvallisuutta ja tehoa foretinib, suullinen multikinaasi estäjä kohdistaminen MET, RON, AXL, TIE-2, ja VEGFR2 reseptorit, hoitoon mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa.

Potilaat ja menetelmät

Foretinib turvallisuutta ja siedettävyyttä ja objektiivinen hoitovaste (ORR) arvioitiin käyttävillä potilailla ajoittaista (240 mg /vrk, 5 päivän 2 viikon välein) tai päivittäin (80 mg /vrk) annostusaikatauluissa. Kolmekymmentä potilasta sai saavuttamiseksi tarvittavat alfa = 0,10 ja beta = 0,2 testata vaihtoehtoinen hypoteesi, että yhden aineen foretinib johtaisi ORR ≥25%. Jopa 10 ylimääräistä potilaat voivat kirjoilla varmistamaan vähintään kahdeksan kanssa

MET

vahvistusta. Vastaavaa tutkimuksiin osallistui kasvain

MET

vahvistus, MET signalointi, farmakokinetiikkaa ja plasma biomarkkerit foretinib aktiivisuuden.

Tulokset

maaliskuulta 2007 lokakuuhun 2009 asti, 74 potilasta otettiin; 74% miehiä; mediaani-ikä, 61 vuotta (vaihteluväli, 25-88); 93% oli saanut aikaisemmin hoitoa. Paras vastaus oli stabiili tauti (SD) 10 (23%) potilaista, jotka saivat annostelua ja viisi (20%) sai annosta vuorokaudessa; SD kesto oli +1,9-+7,2kuukautta (mediaani 3,2 kuukautta). 67 potilaalta kasvaimen näytteitä, 3 oli

MET

vahvistusta, joista yksi oli SD. Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia esiintyi 91%: lla potilaista. Hinnat verenpaineesta (35% vs. 15%) ja kohonnut aspartaattiaminotransferaasin (23% vs. 8%) oli suurempi annostelua. Molemmissa potilailla, joilla on korkea lähtötilanteessa kasvain fosfo-MET (pMET), The pMET: koko MET proteiinisuhde väheni foretinib hoitoon.

Johtopäätös

Nämä tulokset osoittavat, että harvat mahakarsinoomat ajetaan pelkästään MET ja VEGFR2- ja korostavat monipuolinen molekyyli- oncogenesis tämän taudin. Huolimatta todisteita MET inhibition foretinib, single-agentti foretinib puuttui tehoa valitsemattomat Metastasoivassa mahasyövässä.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT00725712

Citation: Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Höchster HS Ford J, Kunz P, et al. (2013) Phase II Study arvioiminen 2 Annostusaikataulut Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Inhibitor, metastasoituneen mahalaukun syöpä. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014

Editor: Jose Luis Perez-Gracia, University Clinic Navarran, Espanja

vastaanotettu: 2. heinäkuuta, 2012 Hyväksytty: 05 joulukuu 2012; Julkaistu: 14 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Shah et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Rahoitusta tämän tutkimuksen antamien GlaxoSmithKline. Rahoittajat olivat kiinteästi mukana tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu, ja analyysi. Heillä ei ollut mitään roolia päätöstä julkaista, mutta ne olivat mukana käsikirjoitus valmisteilla.

Kilpailevat edut: Dr. Kallender, tohtori Martin, Dr. Y. Liu, Dr. Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer ovat työntekijöitä, ja ovat pääomaosuuden GlaxoSmithKline. Dr. Keer on työntekijä FivePrime Therapeutics Inc. pääomaosuuden Exelixis. Pääkirjoitus tukea muodossa kehittämisen luonnos, kehittäminen käsikirjoitus ensimmäinen luonnos, kokoonpano taulukoita ja kuvioita, lajittelu kirjailija kommentteja, copyediting ja linkitykset saatiin Ann Sherwood, PhD Connexion Healthcare, Newtown, PA, ja MediTech Media, Manchester , UK, ja rahoittivat GlaxoSmithKline. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille.

Johdanto

Mahasyöpää (GC) on neljäs yleisin syöpä maailmanlaajuisesti [1], [2], joiden arvioitu 990000 uutta tapausta ja 730.000 kuolemista tapahtuu vuosittain [3], huolimatta sen yleisyys, lääkekehityksen GC on jäänyt jälkeen edistymistä havaittiin muiden pahanlaatuisten kasvainten [4], jossa mediaani selviytyminen 1 vuos edenneen taudin [5]. Viime aikoina onnistunut kohdistaminen ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) GC [6] säädetään toivoa samanlaiseen menestykseen muiden molekyylien tavoitteita.

reseptori (RTK: t) MET ja verisuonten endoteelin kasvutekijän reseptori 2 ( VEGFR2 /KDR) on syntymässä terapeuttisia kohteita mahalaukun adenokarsinoomaa. MET, reseptorin hepatosyyttikasvutekijän (HGF), on keskeinen välittäjä kasvainsolujen kasvua, selviytymistä ja liikkuvuus [7].

MET

vahvistus on osoitettu 5-23% ala mahalaukun kasvaimet [8] – [14] ja on yhteydessä huonoon ennusteeseen [8], [9], [14]. GC solulinjoissa,

MET

vahvistus liittyy läsnäolo homogeeninen värjäys alueiden osoittaa kohdennettuja vahvistusta ja ehdottaa haavoittuvuutta MET esto [15]. Aktivoiva

MET

mutaatio GC on myös raportoitu [16]. MET proteiinin yli-ilmentymisen korreloi lisääntyneeseen syvyyteen kasvaimen invaasion ja metastaattista potentiaalia [17], [18]. VEGFR2 välittää endoteelisolujen migraatiota, proliferaatiota ja eloonjäämistä [19], [20], ja MET ja VEGFR2 työtä konsertti edistää neoangiogeneesiin [20]. RON, MET liittyvä RTK, hiljattain havaittu olevan erittäin ilmaistaan ​​74% GC kasvaimista [14]. MET oli hyvin ilmaistu 43% RON ilmentävien kasvainten, ja co-ilmentyminen oli ennustava huonompi kokonaiselinaika (OS) kuin yliekspressio RON yksinään [14].

Foretinib on suun kautta, pienimolekyylisiä multikinaasi estäjä, joka kohdistuu MET, RON, AXL, TIE-2 ja VEGFR2 reseptorit korkea

in vitro

affiniteetti [21], [22]. Foretinib sitoo syvällä Adenosiinitrifosfaatti taskussa tavoitteensa, jolloin konformaatiomuutos ja kinaasi-inhibitio [20], [21]. Prekliinisissä tutkimuksissa, foretinib esti kasvainsolujen proliferaatiota, invaasio ja kasvainten angiogeneesissä [20], [21]. Faasin I arvioinnissa, suun foretinib 240 mg päivittäin 5 päivän ajan jokaisessa 2 viikon ajan (annostelua) ja 80 mg vuorokaudessa (jatkuva annostelu) oli hyvin siedetty ja osoitti alustavaa näyttöä antituumorivaikutuksen potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia [23 ], [24]. Farmakodynaamiset (PD) tutkimukset suoritettiin sarja Tuumorinäytteiden näytteet kolmella potilaalla, jotka saivat ajoittainen annoksen foretinib osoitti myös laski AKT ja ERK fosforylaatio seuraava foretinib annostelun [23]. Tulokset yhdestä faasi II ja yhdestä vaiheen I /II tutkimus osoitti todisteita kasvaimen taantumisesta potilailla, joilla papillaarinen munuaiskarsinooma [25], [26], ja maksasyövän [27], tässä järjestyksessä. Foretinib oli yleensä hyvin siedetty näissä potilasryhmissä.

Perustuu julkaissut todisteita onkogeenisten MET ja VEGFR2 signalointia GC, ja MET polku esto vaiheen I foretinib arviointi, tarkastelimme turvallisuutta ja tehoa yhden aineen foretinib in hoidossa aikaisemmin hoidettu mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa. Olemme lisäksi analysoitu suhdetta farmakokineettisten (PK) ja PD profiilit ja antituumoriteholla, ja verrattiin turvallisuutta ja tehoa ajoittaiseen vs. päivittäin annostelua. Kuten kiinnekohta tavoitteet, arvioimme

MET

vahvistusta ja MET kohdistuksen foretinib pitkälle GC.

Potilaat ja menetelmät

Protokolla tälle kokeelle ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla tukevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1.

Potilaat

Tämä tutkimus tehtiin mukaisesti Good Clinical Practice ja seurasi sovellettavat potilaiden yksityisyysvaatimukset ja Helsingin julistuksen. Tutkimuksen protokolla hyväksyi lääketieteen eettisten komiteoissa kaikkien osallistuvien laitosten ja potilaiden edellyttäen kirjallinen lupa ennen osallistumista. Luettelo kaikista osallistuvien laitosten ja niiden lääketieteen eettisten komiteoiden on liitteessä S1.

Initial potilaan kelpoisuus (maaliskuu 2007) sisältyy histologisesti varmennettu, huonosti eriytetty, kehittynyt tai mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien sinettisormus solu GC ja non -squamous, ei-sarcomatous kasvainten mahalaukkurajan risteykseen (GEJ). Huhtikuussa 2008 tutkimussuunnitelman muutettiin sisältämään kohtalaista ja hyvin erilaistunut mahalaukun /gastroesofageaalinen risteykseen kasvaimet ja potilailla, joilla on distaalinen ruokatorven adenokarsinooman. Potilailla tuli olla mitattavissa oleva tauti per Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) (versio 1.0) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka 0-2 ja riittävä munuaisten, maksan, hematologiset ja lisämunuaiskuoren toiminta. Yksilöt, joilla tiedetään aivojen etäpesäkkeitä, tai enemmän kuin kolme riviä ennen solunsalpaajahoitoa paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä suljettiin.

Tutkimusasetelma ja hoito

Tämä oli yksihaaraisessa, monikeskustutkimus, Phase II -tutkimuksessa tarkastellaan peräkkäin kaksi annostelua suun foretinib bisfosfaattia (jäljempänä foretinib): ajoittainen (240 mg /vrk 5 peräkkäisenä päivänä 2 viikon välein) ja annosta vuorokaudessa (80 mg /vrk jokaisen 2 viikon ajan). Päivittäinen annostus kohortti ilmoittautuminen alkanut ilmoittautuminen osaksi annostelua kohortin valmistui. Laboratoriotutkimukset ja lääkärintarkastuksissa tehtiin ennen kutakin 2 viikon annostelun sykli sekä ikäluokkien, ja kasvaimet arvioitiin 8 viikon kuluttua hoidon ja noin joka 8. viikko. Turvallisuusarvioinnit oli määrä 30, 90 ja 180 päivää viimeisen foretinib annoksen.

vastemittareihin Toimenpiteet

Ensisijainen tehon tulos oli objektiivinen hoitovaste (ORR) määritellään osuus, joille paras tavoite vastaus oli vahvistettu täydellinen vaste tai vahvistettu osittainen vaste RECIST [28]. Toissijaiset tehokkuuden toimenpiteet olivat ilman taudin etenemistä (PFS), taudin vakauttaminen korko, kesto vakaa tauti (SD) ja OS.

Turvallisuus tulosmittareita

myrkyllisyys laatu haittavaikutusten (AE) ja laboratorio muuttujat määriteltiin mukaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittatapahtumat (CTCAE) version 3.0.

kiinnekohta Studies

suhteutettu tavoitteena oli arvioida

MET

geenimonistuman GC, määrittää vaste foretinib kasvainten joissa

MET

vahvistus, arvioida foretinib kohdentamista MET ja arvioida mahdollisia plasman biomarkkerit foretinib toimintaa. Analyysi

MET

monistaminen 7q31 suoritettiin arkistointia tai äskettäin laadittu parafinoidut kasvainbiopsioissa fluoresoivalla

in situ

-hybridisaatio (FISH) analyysi (CarisDX, Phoenix, AZ). Polysomy erottui geenimonistus käyttämällä suhdetta ≥2 keskimääräinen kopioluku

MET

ja CEP 7 (kromosomissa 7 sentromeerisen merkki). PD merkkiaineiden kliinisen aktiivisuuden (esim fosfo-MET [pMET]) arvioitiin pariksi tuoretta Tuumorinäytteiden kerätyt näytteet perustasolla ja 5-8 päivää aloittamisen jälkeen foretinib hoidon päivittäiseen kohortissa.

Plasma PK tasoja liukoista MET (Smet), HGF, liukoinen VEGFR2 (sVEGFR2) ja VEGF-A arvioitiin käyttäen elektrokemoluminoivalla two-site-immunomääritykset (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Plasma analysoitiin foretinib analyyttistä menetelmää, joka perustuu neste-neste uutto, jota seuraa korkean suorituskyvyn nestekromatografia /tandemmassaspektrometrian analyysi.

MKN-45 ihmisen mahalaukun -ksenograftia tutkimuksia.

Nainen kateenkorvattomia nude-hiiriä sijoitettu Piemonten tutkimuskeskuksessa noudattaen suositusten NIH Guide for Care ja käyttö Laboratory Animals.

ksenoqraftit vahvistettiin implantoitu ihon alle 1 x 10

7 MKN- 45-solut suspendoitiin 50% Matrigel oikeaan kylkiin testi hiirillä. Kasvaintilavuudet laskettiin käyttämällä yhtälöä (l × w

2) /2, jossa l ja w viittaavat suuremmat ja pienemmät mitat saatu mittaharppimittauksilla ilmoitettuina päivinä implantaation jälkeen. Tehon tutkimista varten, hoidot alkoi, kun ryhmä kasvaimen ylsi ~180 mm

3. Ajoneuvon foretinib on 1% hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (viskositeetti luokka, E3): 0,2% SLS (natriumlauryylisulfaatti, HPLC-laatu): 98,8% vettä. Hiirillä, joilla on MKN-45 mahalaukun kasvaimet (n = 10 ryhmää kohti) käsiteltiin ajoneuvon tai foretinib kerran päivässä (qd) ja 21 päivää 6 mg /kg tai 10 mg /kg, tai 30 mg /kg joka toinen päivä ( Q2D) 42 päivän tai ne jätetään hoitamatta. Kruskal-Wallisin kanssa Dunnin post-hoc tilastollinen testi suoritettiin.

*

P

0,05 pidettiin merkittävänä.

pMET /MET ja PK analyysit, nude hiirillä, joilla MKN-45 kasvaimet mitataan 200-300 mm

3 koko vastaanotetun ajoneuvon foretinib tai patsopanibille suun kautta kerran päivässä 3 päivän ajan. Foretinib kvantifioitiin HPLC-MS /MS plasmassa aikana otetut 24-tunnin näytteenottoaikaa kolmen peräkkäisen päivittäisiä annoksia. Kasvaimet kerättiin 1, 2, 4, 8 tai 24 tunnin kuluttua viimeisestä annostelusta. Fosforylaatiota MET in MKN-45 kasvainten määritettiin immunosaostuksella anti-MET-ainetta (Cell Signaling # 3127) ja sen jälkeen immunoblottauksella anti-fosfotyrosiinivasta-ainetta (Sigma # P5872) ja samanaikaisesti, anti-MET-ainetta (Invitrogen # 18 -2257). Kuvat visualisoitiin ja määrällisesti sekä 700 ja 800 kanavaa käyttäen LI-COR Odyssey Infrared Imaging System. Näytteet analysoitiin myös käyttäen kahta päällä elektrokemoluminoivalla immunomääritykset koko MET ja pMET. Data analysoitiin tilastollisesti kaksipuolinen t-testiä, jossa

P

0,01 katsottiin merkitseväksi.

Plasma Näytteenotto aikataulu Smet, HGF, sVEGFR2 ja VEGF-A

165.

saavien potilaiden annostelua, plasma kerättiin ennen annosta ja 4 tuntia annostuksen jälkeen päivinä 1, 5, 43 ja 47, ja ennen annosta vain niinä päivinä 15 ja 29. potilaille päivittäiseen annostelu kohortti, plasma kerättiin ennen annosta ja 4 tuntia annostuksen jälkeen päivinä 1, 8, ja 15, ja ennen annosta vain niinä päivinä 29 ja 43. viikolla 1 annosta edeltävä näyte katsottiin lähtötilanteen molempien ikäryhmät.

FISH.

Sixty ytimistä analysoitiin FISH käyttäen BAC bakteerin keinotekoinen kromosomi koetin sisältää koko

MET

geenin (merkitty punaisella Cy3) ja sentromeeriantigeenin 7-specific koetin, CEP7 (merkitty SpectrumGreen), Molecular Profilointi Institute, nyt CarisDx (Phoenix, AZ). Solut analysoitiin vähintään kaksi eri alueiden metastaattisen kasvaimen näytteestä.

MET

vahvistusta määriteltiin seuraavasti: suhde on vähintään 2 keskimääräiselle kopioluku

MET

ja CEP7 poikki vähintään 60 solua tai soluja, jotka sisältävät useita kopioita

MET

geeni homogeeninen värjäys alueilla suorittaa Caris Dx (Phoenix, AZ).

Met Functional profilointia.

Prometheus Laboratories (San Diego, CA) suoritetaan toiminnallinen profilointi MET. Proteiini lysaatit laadittu Prometheus vakiotoimintamenettely. Lyhyesti, kukin kasvain näytettä käsiteltiin 10x tilavuus ”Protein myöhemmin” hajotuspuskuria, jonka jälkeen kudos homogenointi. Supernatantit kerättiin sen jälkeen sentrifugoimalla kudoshomogenaattia on 16000 rpm 15 minuuttia 4 ° C: ssa. Proteiinikonsentraatiot määritettiin käyttämällä BCA-määritystä. Proteiini lysaatit jaettiin eriin ja varastoitiin -70 ° C: ssa ennen COPIA analyysiä. MET aktivointi ja ilmaisun profiloitiin käyttäen COPIA, multipleksoitu, läheisyys-pohjainen, yhteistyöhön immunomääritys alustan (COPIA, Prometheus Laboratories, San Diego, CA). Immunohistologia arviointi suoritettiin käyttäen osia valmistettu saataville MMA: iden ja upotettu kudoksissa.

Farmakodynaamiset biomarkkerit määrityksissä.

Elektrokemoluminesenssimittaukset two-site-immunomääritykset HGF ja Smet kehitettiin käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevia reagensseja, kuten on kuvattu aiemmin ( julkaisussa Athauda et al., 2006). Pitoisuus sarjat Samanlainen analyysi plasman sVEGFR2 ja VEGF-tasot saatiin Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD). VEGF-A koejärjestelmässä käytetty tunnistaa VEGF-A-isoformeja 165 ja 121 kanssa vertailukelpoinen affiniteetti; se ei tunnista VEGF-perheen jäsenet PIGF tai VEGF-D. Tunnustamista VEGF-B tai -C ei ole määritetty. Standardikäyrät valmistettiin käyttäen puhdistettua rekombinanttista proteiineja sisältyy jokaiseen 96-kuoppaisen levyn, ja kaikki määritykset oli yleistä variaatiokerroin 10%. Kaikki näytteet ja standardit analysoitiin kolmena kappaleena. Raakadataa käsiteltiin ja analysoitiin käyttämällä Microsoft Excel (2008 for Mac) ja GraphPad Prism (V5.0) ohjelmistopaketteja.

Tilastollinen analyysi

Kunkin annosaikataulua tutkimus pyörittivät varten vaihtoehtoinen hypoteesi, että Orr kanssa foretinib olisi vähintään 25% vastaan ​​nollahypoteesi, että se on alle 10% (H

0: p

o≤0.10 vs. p

a≥0.25). Saavuttaa tyypin I virhe on pienempi kuin 0,10 ja vähintään 80% teholla, ilmoittautuminen 30 potilaalla, suunniteltiin kussakin kohortissa. Näytteen koko perustui binomijakau- laskeminen tarkka todennäköisyydet virhemäärien alle nolla ja vaihtoehtoisia hypoteeseja. Jos vähemmän kuin kahdeksan arvioitavissa potilaista oli

MET

-amplified kasvaimia, jopa 10 ylimääräistä potilaalla, voisi olla kirjoilla yhteensä 40 potilasta.

turvallisuuspopulaatio mukana kaikki potilaat, jotka saivat ≥1 annoksen lääkettä. Tehomuuttujina analysoitiin potilailla, joilla oli lähtötilanteessa ja post-lähtötilanteen kasvain arviointi, ja sai ≥75% protokollan valtuuttamien annoksilla ensimmäisten 8 viikon hoidon, tai joka ennen valmiiksi ensimmäisen 8 viikon lopetettu foretinib takia huumeisiin liittyvän toksisuuden tai etenevä sairaus.

numero (%) potilaista, joilla objektiivinen hoitovaste ja SD teki yhteenvedon sisältäen 95%: n luottamusväli. Time-to-tapahtuman muuttujiin, myös 95%: n luottamusvälit olivat yhteenvetona käyttämällä Kaplan-Meier menetelmiä.

kiinnekohta analyysit sisältyvät korrelaatio foretinib altistuksen toimenpiteitä turvallisuuden ja tehokkuuden. Foretinib altistuminen määriteltiin annosta edeltävä konsentraatio päivänä 5 että ajoittainen kohortin ja pienimmät pitoisuudet päivänä 15 päivittäistä kohortin. Tukeva logistisen regressioanalyyseissä käyttäen MM-arvion ja myöhemmin Monte Carlo simulaatiota käytettiin arvioimaan suhdetta foretinib altistumisen ja prosentuaalinen muutos kasvaimen kokoisista aallonpohja. Koska PK näytteenotto- ajankohtina edustavat erilaisia ​​altistumisen toimista kunkin annostusta, tehoa analyysit tehtiin erikseen kunkin kuuri.

pitoisuuksia plasmassa Smet sVEGFR2, VEGFA ja HGF, merkki lähtötilanteessa ja muutokset lähtötasosta analysoitiin kunakin ajankohtana käyttäen varianssin analyysiä, ja niiden suhteet plasmassa foretinib pitoisuudet ja kliinisten tulosten (summa pisin halkaisija [SLD], PFS ja RECIST vastaus) tutkittiin käyttäen Spearman analyysiä. Korrelaatio plasma PD, annostelu ja plasman foretinib, ja PFS ja RECIST vastauksia, vastaavasti, testattiin käyttämällä suhteellisten riskien ja logistinen regressio.

Tulokset

Potilaat

Mistä maaliskuuta 2007 lokakuussa 2009 74 potilasta otettiin 15 osallistuvista US keskukset: 48 että annostelua kohortti ja 26 päivittäistä annostelua kohortti (kuvio 1). Väestönkehitystä ja lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Kuusikymmentä yhdeksän potilasta (44 ajoittainen kohortin 25 päivittäistä kohortissa) tietoja voitiin tehoa. Huomaa, ilmoittautuminen päivittäinen kohortin pysähtyi, kun kävi ilmi, että tehon ensisijainen päätepiste ei täyty, ja että ilmoittautuminen 10 potilasta lisää ei saataisi merkittävä määrä

METSO

monistettiin potilaille.

* potilaat osallistuvat päivän Ajoittainen annostusohjelman ensin, ja sitten ilmoittautunut päivittäisen annostelun aikataulusta.

suurin osa potilaista oli miehiä, valkoinen ei latinalaisamerikkalainen, huonosti eriytetty kasvaimet (kolmasosa Laurenin hajanainen histologia). Yhdeksänkymmentä kolme prosenttia potilaista oli aikaisemmin hoidettu; mediaani lukumäärä ennen syöpähoitoihin oli 1, alue (1-3), yleisimmin lukien fluoropyrimidiiniä (96%), platinaa (84%) tai doketakseli (46%). Kolme potilasta oli

MET

geenimonistus ja lisäksi 22% oli lisääntynyt kopiomäärä takia polysomy.

Tehoa

Kuten taulukosta 2 potilaille ei kummassakaan kohortissa saavutettu täydellinen tai osittainen vaste. Kymmenen (23%) potilaalla, että ajoittainen kohortti ja viisi (20%) potilaalla, päivittäinen kohortissa oli paras tulos SD. Kesto SD (kuvio S2A in File S1) vaihteli +1,91-+7,16kuukautta, keston mediaani oli 3,2 kuukautta. Putous kuvaaja vaste (kuvio 2) esittää, vaatimaton aktiivisuus havaittiin yhden aineen foretinib aiemmin hoidetuilla edennyt tai metastaattinen GC.

* Potilaat, joilla MET geenin monistaminen (kolmas keskeytti hoidon ennen kasvain mittaus).

ei ollut kasvain vasteita kolmessa potilaalla on

MET

geenimonistuman; Yhdelle potilaalle SD (2,1 kuukautta). Toinen

MET

-amplified potilas ei arvioitavissa kasvaimen vasteen, joka on lopetettu foretinib takia kohonnut alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) ennen kasvaimen arviointi tehtiin. Kolmas

MET

-amplified potilaalla oli etenevä sairaus. Kaikki kolme potilasta oli ajoittaista kohortissa. Arvioitu mediaani PFS oli 1,7 kk (95% CI: +1,6-+1,8kuukausi) yleinen (1,6 kuukautta ajoittaista kohortissa, 1,8 kuukautta, kun päivittäinen kohortissa). Arvioitu mediaani oli 7,4 kuukautta ja annostelua ja 4,3 kuukautta päivässä annosteltavan (Fig. S2B File S1).

Turvallisuus

Taulukossa 3 luetellaan hoitoon liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin ≥10% aiheista yleistä. Ajoittainen kohortti näytetään esiintyi enemmän verenpainetautia, ripuli, ja ALAT ja ASAT verrattuna päivittäin kohortti. Useimmat hoitoon liittyviä haittatapahtumia olivat lieviä ( aste 3). Kymmenen kuoli hoidon aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisestä foretinib annosta; kahdeksan potilasta kuoli taudin etenemiseen, yksi potilas, jolla ennen sydänsairaus kuoli sydänpysähdys katsotaan liity foretinib, ja yksi potilas kuolemaan ilman selkeää syytä katsottiin mahdollisesti liittyvän foretinib. Tämä potilas löydettiin kotona ja kuolinsyy ei ollut varmistettu.

PK ja PD

Hiiri ksenografti -tutkimukset ihmisen GC-johdettu

MET

– monistettu solulinja MKN-45 osoitti annoksesta riippuvaa saarto kasvaimen kasvua, joka samaan aikaan merkittävä ja kestävä tuumorin pMET tasoja (kuva S1 File S1). Suhde foretinib PK (ts aallonpohjasta näytettä) ja kasvaimen koko kunkin kohortin on esitetty kuviossa S3 File S1. Parilliset Tuumorinäytteiden näytteitä otettiin perustasolla ja 5-8 päivää hoidon aloittamisesta foretinib lopullisessa yhdeksän potilasta kirjoittautui päivittäin kohortissa. Viisi potilasta oli pariksi kudosnäytteitä riittäviä analyysiä MET aktivaation (pMET /yhteensä MET) ja MET-reitin estäminen. Näistä viidestä, kaksi oli korkea pMET lähtötilanteessa, jotka merkittävästi vähentää, kun foretinib hoidon ( 5-kertaisesti alentunut pMET /yhteensä MET-suhde). Tästä huolimatta molemmat potilailla oli etenevä sairaus ensimmäisen paikan hoidon scan.

lisäarvioimiseksi foretinib aktiivisuuden plasmassa Smet, HGF, sVEGFR2 ja VEGF-A mitattiin lähtötilanteessa ja hoidon aikana. Mediaani pitoisuudet Smet, sVEGFR2 ja VEGF-A muuttunut merkittävästi ensimmäisen annosvälin aikana on ajoittaista kohortin (kuvassa 3 ja taulukossa S1 File S1). Mediaani Smet ja VEGF-A tasot korreloivat nousun plasman foretinib (Fig. 2A, B ja C), kun taas mediaani sVEGFR2 (Fig. 2D) väheni tällä välillä. Mediaani tasot Smet ja VEGF-A, ajoittaista kohortin väheni myöhemmin 9 päivän lääke loma (tuloksia ei ole esitetty), mikä viittaa siihen, lyhytaikainen vaikutus foretinib. Mediaani HGF pinnat nousivat annostelun aikana aikoina ja laskivat hoidon aikana vapaapäiviä, mutta nousi merkittävästi vasta vuosina lähtötilanteesta päivän 47 (

P

0,0009). Sitä vastoin verenkierrossa sVEGFR2 väheni tasaisesti ja merkittävästi yli 47 päivän jakson aikana (

P

0,0001). Pitoisuudet plasmassa Näiden merkkiaineiden eivät korreloineet RECIST vastauksen; kuitenkin vaatimattomia mutta merkittäviä korrelaatioita havaittiin välillä kasvaintaakkaa viikolla 8 (SLD) ja Smet taso (Spearman

R

= 0,5441,

P

= 0,0049), ja VEGF-A tason (Spearman

R

= 0,6216,

P

= 0,0012), vastaavasti (kuva 4).

Box ja hiuksenhienosti tonttien näyttää mediaani ± 25% laatikon sisällä ja 100%: n alueella kaikki arvoja viikset. Mediaaniarvot plasman foretinib ja kukin merkki esitetään muutos huomattavasti tämän aikavälin (

P

0,0001). Muita merkittäviä merkki muutoksia käsitellään tekstissä.

Spearman

R

arvot olivat 0,5157 (

P

= 0,0099) ja 0,6216 (

P

= 0,0012) ja Smet ja VEGF-A, tässä järjestyksessä. Katkoviivat osoittavat 95%: n luottamusväli.

Keskustelu

GC on aggressiivinen ja yleinen sairaus, jota varten uusia hoitoja tarvitaan kipeästi. Tutkimme tehoa yhden aineen foretinib, uusi suullinen estäjä MET, RON, AXL, TIE-2 ja VEGF2R RTK, potilailla aikaisemmin hoidettu metastasoineeseen GC. Koska ensimmäinen kliininen arviointi MET eston GC, merkittäviä päätelmiä tehtiin tämän tutkimuksen. Osoitamme, että kohdistaminen MET-reitin voi olla turvallinen ja hyvin siedetty potilailla, joilla on pitkälle edennyt tauti. Yleisimmät foretinib liittyviä haittatapahtumia (väsymys, kohonnut verenpaine ja ruoansulatuskanavan ongelmia) olivat helposti hallittavissa. Yleisimmät foretinib liittyvistä laboratoriopoikkeamat (kohonneet ALAT ja ASAT) olivat oireettomia. Hypertension, annosta rajoittava AE foretinib, ajatellaan johtuvan sen anti-VEGFR aktiivisuutta. Vähäinen antituumorivaikutus nähtiin yhden aineen foretinib huolimatta näyttöä kohde- sitoutumisen ja kudosten todisteita kohde eston.

Kaksi annostelu ikäluokat osoittivat samanlaisia ​​turvallisuusprofiilit. Jos nämä erosivat, taajuus haittatapahtumien oli yleensä heikompi päivittäin verrattuna ajoittainen kohortti. Vaikka molemmat ikäluokat osoitti näyttöä reitin esto, ei osoittanut merkittävää antituumorivaikutus. OS numeerisesti parani ajoittaista kohortin verrattuna päivittäin kohortti. Syy tähän on epäselvä, mutta potilasryhmissä erosivat ja potilaiden määrä päivittäisessä kohortissa oli pieni.

Toteamme, että alle 5%: lla potilaista tutkimuksessamme näytteillä

MET

vahvistusta. Tämä on pienempi kuin 5%: sta 23% frekvenssiarviot aiemmin raportoituun GC Tuumorinäytteet [8] – [14]. Sen sijaan lisääntynyt

MET

geenikopiomäärä takia polysomy 7 (ts ≥3

MET

geenin kopioita poikki 60 soluytimet FISH) esiintyi 27% Tutkimuksemme väestöstä. Meidän havainnot ovat yhdenmukaisia ​​toisen hiljattain tehdyssä arvioinnissa

MET

geenivahvistus lokalisoitu GC [29] ja ennustaa, että vain pieni osa GC ohjaavat

MET

geenivahvistus.

minimaalinen tehoa havaittu foretinib huolimatta PK ja PD näyttöä kohde- eston ehdottaa lisäksi, että pyynnön signalointi voi olla kriittinen useimmissa GC tapauksissa ilman

MET

vahvistusta. Annosteluaikatauluja ja seerumin foretinib tasoa tässä tutkimuksessa olivat samanlaisia ​​kuin vaiheen II tutkimuksessa foretinib hoitoon papillaarisen munuaissyövän, jossa tehoa yhden aineen foretinib ilmoitettiin [30] (ja D. Bottaro, henkilökohtainen tiedonanto ), mikä viittaa siihen, että pitoisuudet seerumissa tarvitaan riittävästi estää foretinib RTK tavoitteet saavutettiin. PD todisteet osoittavat, että foretinib teki estävät MET fosforylaatiota ja alavirran signalointia potilailla, joilla on korkea lähtötilanteessa MET fosforylaatiota. Puute kasvaimen vasteen näillä potilailla ja pieni määrä potilaita, joilla

METSO

monistettiin kasvaimia viittaa siihen, että mahalaukun kasvaimet ovat riippuvaisia ​​kasvaimia synnyttävän signalointireiteissä muuta kuin, tai lisäksi, MET.

vahvistaminen tätä päätelmää, nopea ja merkitsevää plasman VEGF-A pitoisuudet havaittiin annostelun aikana ajanjaksoina annostelua ryhmä, yhtäpitävä raportoidun ”luokka vaikutus” pienimolekyylisiä VEGFR-inhibiittorit [31], [32]. Nämä plasma VEGF muutokset osoittavat systeemisen lääkeaineen ja esiintyä maksimaalisesti annoksilla, joissa optimaalinen tavoite kinaasi kattavuus [32], [33]. Se, että foretinib estää MET ja VEGFR yhtä voimakkaasti, ja että havaitsimme samanlainen PD muutos Smet, ehdottaa, että riittävä MET estävä taso foretinib saavutettiin. Lisäksi kasvu VEGF-A ja Smet korreloi merkitsevästi tuumorikuorma (Fig. 3), mikä viittaa siihen, että muutokset näissä PD merkkiaineiden heijastavat kasvaimeen liittyviä foretinib esto. Merkittävä negatiivinen modulaatio plasman sVEGFR2 tasoilla on sopusoinnussa myös etukäteen kliinisessä tutkimuksessa VEGFR estäjä, joka osoitti antituumorivaikutuksen [33]. Siten merkittäviä muutoksia plasman VEGF-A, Smet ja sVEGFR2 havaittu täällä ovat sopusoinnussa tehokkaan tavoite kinaasin sitoutumisen ja esto. Koska mediaani kasvain SLD ei muuttunut aikana tutkimuksen, on edelleen epäselvää, ovatko pitkäaikaisen Merkintä muuttuu havaittu Smet, VEGF-A: n ja sVEGFR2 liittyivät, osittain kasvaintaakkaa. Merkittävä korrelaatio viikolla 8 kasvain SLD ja Smet tai VEGF-A tasoja voi ehdottaa tällaisen suhteen ja optio lisätutkimuksia.

On myös mahdollista, että onkogeeninen MET signalointia GC on dynaaminen ja että pyynnön esto voidaan voittaa aktivoimalla muiden signaalinvälitysreittien. Esimerkiksi HER kinaasiaktivaatiota on osoitettu voittamiseksi MET tyrosiinikinaasin estoon

MET

onkogeeni-addiktoitunut GC prekliinisissä [34]. Kääntäen, EGFR esto voidaan voittaa MET reitin aktivointi kautta

MET

vahvistus [35], mikä viittaa siihen, että nämä reitit voivat tarpeettomasti aktivoida AKT ja edistää solujen eloonjäämistä. HER2 yli-ilmennetään tai monistetaan 20% mahalaukun kasvaimet ja ennustaa trastutsumabi teho [6], mikä viittaa siihen, että tämä voi tarjota reitin tuumorisolujen selviytymistä, jolla kierretään MET esto merkittävällä osalla potilaista GC. Arvioida mahdollisia resistenssin, Cepero et al. altistuvat ihmisen kasvainsoluja, jotka oli ”MET-koukkuun” pitoisuuksia nostettiin kahden eri MET-inhibiittorit [36]. Solut, jotka on kehitetty vastuksen näiden lääkkeiden hankittu

MET

monistamiseksi ja sen jälkeen yli-ilmentyminen villin tyypin

KRAS

, mikä viittaa siihen, että nämä muutokset voivat edustaa yleinen resistenssimekanismi [36]. Kuva S1. Kuva S3.