Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

haluttiin selvittää pätevyyttä kaksi riskin tulokset potilailla, joilla on ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syövän eri Euroopan asetuksia, primaarista kasvaimia.

Methods

mukana 1892 potilasta, joilla ensisijainen vaiheessa Ta tai T1 kuin lihas invasiivisia virtsarakon syöpä, joka tehtiin höyläysleikkaus Espanjassa (n = 973), Alankomaat (n = 639), tai Tanska ( n = 280). Arvioimme uusiutumista elinaika ja ilman taudin etenemistä mukaan Euroopan järjestön tutkimus- ja syövän (EORTC) ja Espanjan Urologiset Club syöpäsairauksien hoito (CUETO) riski tulokset kunkin potilaan ja käytetyn viskositeettiluku indeksi (c-indeksi ) osoittamaan erotteleva kyky.

tulokset

3 ikäluokat olivat verrattavissa iän ja sukupuolen, mutta potilaat Tanskasta oli suurempi osa potilaista, joilla on korkea vaiheessa ja laatu diagnoosin (p Hyväksytty: 12 huhtikuu 2014; Julkaistu: 06 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Vedder et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus saanut rahoitusta Euroopan yhteisön seitsemännestä FP7 /2007-2011 avustussopimuksen 201663 (Uromol projekti, https://www.uromol.eu/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Ewout Steyerberg on PLoS One Editorial hallituksen jäsen. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One Pääkirjoitus politiikan ja kriteerit.

Johdanto

Virtsarakon syöpä on yleisin maligniteetti virtsateiden ja merkittävä terveydellinen ongelma [1]. Useimmat virtsarakon syöpä diagnosoidaan ei-lihas- invasiivista sairautta (NMIBC: vaihe Ta tai T1) [2]. Sen jälkeen höyläysleikkaus (TUR), toistumisen Tautia esiintyy 30-60%: lla potilaista ja noin 10-15% kehittää eteneminen lihas-invasiivisen sairauden merkitys 5 vuoden kuluttua diagnoosin [3]. Siksi säännöllinen cystoscopy suoritetaan Surveillances jälkeen TUR. Paremmin tavoite valvonnan riski pistemäärät uusiutumisen ja etenemisen ennustaminen on kehitetty. Tunnetuimpia ovat Euroopan järjestön tutkimus- ja syövän (EORTC) [4] ja Espanjan Urologiset Club syöpäsairauksien hoito (CUETO) [5] riski tulokset; jälkimmäinen keskittyy BCG saaneilla potilailla. Huolimatta niiden mahdollinen hyöty päivittäisessä työssä, harvat tutkimukset ovat ulkoisesti validoitu nämä mallit [6] – [11], eikä tutkimus keskittyi ensisijaisesti NMIBC. Lisäksi koska EORTC pisteet perustui kohortin potilaista 7 kliinisissä tutkimuksissa, herää kysymys, ovatko nämä tulokset pätevät yhä laajemmalle NMIBC potilaiden ennusteita varten. EORTC ja CUETO tulokset perustuivat näytteitä arvioitiin keskus- patologiat ja erikoistuneita patologien, kun taas näytteet mukana tässä tutkimuksessa oli arvioinut rutiinia patologia. Esillä olevassa tutkimuksessa tutkimme ulkoisia ovatko nämä riskin tulokset primaarista NMIBC Euroopan eri keskusten jokapäiväisessä rutiinia ympäristössä.

Methods

Tutkimus Väestö

mukana 1892 primaarisessa NMIBC kolmesta maasta; Espanja, Tanska ja Alankomaat. Potilaat Espanjasta rekrytoitiin vuosien 1998 ja 2001 välillä 18 yleistä ja University sairaalat osana Espanjan Virtsarakon syövän /epidemiologia Syöpä uroteelin (EPICURO) tutkimus [12]. Kaikki keskukset on esitetty Liitetaulukko S1. Potilaat Tanskasta valikoivasti mukana perustuu siihen, että suurempi riski etenemistä potilastietoja Århusin yliopistollisen sairaalan välillä 1979 ja 2007 [13]. Alankomaat, olemme mukana peräkkäistä potilasta Erasmus MC, joka tehtiin TUR vuosina 1990 ja 2012. Potilas- ja kasvainten ominaisuuksiin ja datan sairauden uusiutumisesta ja kehityksestä jälkeen TUR ensisijaisen NMIBC poimittiin sairaalasta kirjaa asti marraskuussa 2012. Kaikilla potilailla oli histologisesti varmennettu NMIBC ja kohdeltiin keskusten tavanomaisia ​​menettelyjä. Erasmus MC Alankomaissa, seuranta potilaiden oli mukaan EAU suuntaviivoja tuolloin, ja riskien mukauttaa EORTC riskin tulokset lopputulokseen. Tällä Aarhus University Hospital Tanskassa, yhteisen seurannan strategia kaikille potilaille oli kolmen kuukauden välein. Espanjassa protokollat ​​seurantaa virtsarakon syöpäpotilailla kehitettiin kussakin keskus. Ei-lihas invasiivisia virtsarakon syöpiä, seuranta Näiden potilaiden koostui rakon tähystys kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden, kuuden kuukauden välein toisen vuoden ja sen jälkeen vuosittain rakon tähystys loppuun viiden vuoden seurannan. Valkoinen valo kystoskopian käytettiin kaikissa keskuksissa osallistuvat tutkimukseen.

Sairauden etenemistä määriteltiin cystoscopically havaittu kasvaimen uusiutumisen histologisia vahvistuksen kasvaimen vaiheessa T2 tai korkeampi (eteneminen lihas invasiivisia kasvain vaihe); oletettiin, että syövän etenemiseen edeltää aina kuolemaan, koska syöpä. Potilaat, jotka kuolivat virtsarakon syöpään ilman etenemistä kirjattiin joilla oli progressiota kuolinhetkellä. Toistuminen määriteltiin cystoscopically havaittu kasvaimen uusiutumisen kanssa histologista vahvistusta. Tiedot 3 ikäluokat yhtenäistettiin, anonymisoidaan, ja yhdistetty yhden datasarjan tilastollisiin analyyseihin, stratifioituna kohortti.

Kaikki Tanskan ja Espanjan potilaat antoivat kirjallinen lupa, ja tutkimus Keskuskauppakamarin hyväksymä Tanska Region valiokuntaistunnot Biomedical Research Ethics (1994/2920) ja eettisten toimikuntien kunkin Espanjan osallistuvan keskustan ja Institutional Review Board of US National Cancer Institute, NIH, USA. Tämä havainnointitutkimuksessa vapautettiin virallista eettistä hyväksyntää Alankomaissa. Kaikki tiedot nimettömiksi ennen kuin niitä käytettiin tässä tutkimuksessa.

Risk Tulospalvelu

EORTC pisteet toistumisen ja etenemistä perustuivat tietoihin 2596 potilaista diagnosoitu Ta /T1 kasvaimia seitsemästä EORTC tutkimuksissa [ ,,,0],4]. Rajoituksena EORTC tulokset oli pieni määrä potilaita hoidettiin Bacillus Calmette Guérin (BCG). Siksi CUETO ryhmä kehitti pisteytys malli 1062 BCG-hoitoa saaneilla potilailla [5]. EORTC pisteet sisällytetty kasvainten määrä (yhden, 2-7 tai ≥8), kasvaimen koko ( 3 cm tai ≥3 cm), ennen toistumisen määrä (ensisijainen, ≤1 toistuminen /vuosi, 1 toistumisen /vuosi ), T vaihe (Ta tai T1), samanaikainen karsinooma in situ (kyllä ​​/ei), ja laatu (1, 2 tai 3). CUETO malli sisällytetty sukupuoli, ikä ( 60, 60-70, 70 vuotta), uusiutuva kasvain (kyllä ​​/ei), kasvainten määrä (≤3 tai 3), T vaihe (Ta tai T1), samanaikainen karsinooma in situ (kyllä ​​/ei), ja laatu (1, 2 tai 3).

Validation

kaikille potilaille, laskimme riskejä toistumisen ja etenemistä mukaan EORTC ja CUETO tulokset perustuvat primaarikasvaimen. Standard patologista noudatettiin kussakin kohortissa. Kasvainten asteen pisteytettiin mukaan vuoden 1973 järjestelmään, ja patologinen vaihe mukaan vuoden 2002 lavastus järjestelmää. Läsnäolo samanaikaista karsinooma in situ oli epätäydellinen (CIS, n = 990, 52% puuttuu), sekä tiedot kasvainten määrä (n = 346, 18% puuttuu). Käytimme useita imputointia strategia [14] tuloksena viisi erilaista täydellisten tietojen laskemiseksi riskin tulokset. Olemme sittemmin keskimäärin nämä riski tulokset kullekin potilaalle. Potilaan tulokset olivat sitten luokiteltu neljään riskiryhmiin, eli matala-, keski- matala-, keski- korkea, ja suuri riski uusiutumisen tai etenemisen, kuten alun perin määritetty EORTC ja CUETO tulokset. Kaksi korkeinta riskiryhmiin yhdistettiin koska alhainen numeroita. Havaitut toistuminen-elinaika (RFS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) laskettiin alkaen TUR primaarikasvaimen. Tilaisuus RFS määriteltiin uusiutuvan tai etenevän, jos eteneminen tapahtui ensimmäisen tapahtuman seurannan aikana. Seuranta sensuroitiin joko viimeinen seurannan, kuolinpäivästä tai 120 kuukautta. Käytimme standardi Kaplan-Meier tontteja visualisoida toistumisen ja etenemistä kuvioita suhteessa riskiryhmiin. Tämä syy-analyysin ei oikaistu kilpailevien kuolemanriskin ennen uusiutumisen tai etenemisen, koska olemme keskittyneet syrjivä kyky 2 riskin tulokset (kvantifioidaan konkordanssin toimenpide, c-index) [15]. Teimme alaryhmäanalyysien saavilla potilailla vasta BCG hoito jälkeen TUR. Lisäksi olemme kunnostetaan tulokset Cox regressioanalyysi ositettu kohortin laskemalla uudelleen riski tuloksiasi EORTC ja CUETO kertoimet perustuvat tietoihin, jotta saataisiin tarkempi käsitys pätevyyteen pisteiden. Käytimme todennäköisyys suhde tilastojen määrittämiseen tilastollista merkitystä ennustavat. Vertailukelpoisiksi alkuperäisen EORTC ja CUETO tulokset, me skaalattu kunnostetaan regressiokertoimia käänteisarvo Coxin regressio kerroin alkuperäisen tulokset meidän data. Esimerkiksi kunnostetaan pisteet T1 vs Ta EORTC malli uusiutumisen laskettiin: monimuuttujasäätöjen kertoimeksi T1 vs Ta * 1 /(kertoimen EORTC pisteet toistuminen). SPSS (versio 20.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) ja R (versio R-2.15.2 for Windows, https://www.r-project.org/) käytettiin analyysiin.

tulokset

tutkimus Väestö

mukana 1892 potilasta; 280 potilasta Tanskasta, 639 Alankomaista, ja 973 Espanjasta. Aikana 10 vuoden seurannassa, 209 (11%) potilaista kuoli ennen toistumisen tapahtui, 839 (44%) potilaista oli toistumisen ja 258 (14%) etenemistä. Seuranta-ajan mediaani niille uusiutumatta oli 74 kuukautta. Siellä oli 98 potilasta (N = 90 Alankomaista, N = 8, Tanska) ilman jatkotoimia, koska menetys seuranta heti TUR. CIS (kyllä ​​/ei) ja kasvainten määrä luettiin potilailla, joilla puuttuvat tiedot, jotka perustuvat 902 potilaat saisivat tietoja CIS ja 1546 potilaat saisivat tietoja kasvainten määrä, sekä täydelliset tiedot kasvaimen vaiheessa, laatu ja koko , ja etenemistä ja uusiutumisen elinaika (aika ja kyllä ​​/ei). Keski-ikä oli 66 vuotta, ja suurin osa oli uros (taulukko 1). Emme esittää yhteensä yli kaikkien ikäryhmien vuoksi huomattavat erot asetuksista välillä ikäryhmät. Tanskan potilaista suurempi osa potilaista, joilla on korkea vaiheessa ja arvosana (P 0,01), ja suhteellisesti enemmän uusiutumista ja progressioiden. Jakauma potilaalla riskiryhmiin on esitetty taulukossa 2.

Validation

EORTC pisteet voinut hyvin matalien riski korkean riskin potilailla suhteessa tautiin toistuminen (kuviot 1a-c, c-indeksit +0,55-+0,61). Syrjintä oli hieman parempi etenemiseen (kuviot 2a-c, c-indeksit +0,72-,81). CUETO pisteet oli samanlainen suorituskyky (luvut 1 d-f ja 2d-f). Alaryhmäanalyysien saavilla potilailla BCG hoitoa (n = 449) osoitti huonommat tulokset (kuviot S1a-f ja S2a-f).

Koko rivi: alhainen riski potilaille, katkoviiva: väli riski potilaille, katkoviiva: korkea riskin potilailla. Potilaiden lukumäärä maittain: Tanskassa n = 280; Alankomaissa n = 639; Espanja n = 973.

Koko rivi: alhainen riski potilaille, katkoviiva: väli riski potilaille, katkoviiva: korkean riskin potilailla. Potilaiden lukumäärä maittain: Tanskassa n = 280; Alankomaissa n = 639; Espanja n = 973.

Kun kunnostetaan EORTC pisteet uusiutumisen Cox regressiomallien, ennustetyöväline vaikutukset useita kasvaimia, kasvaimen koon, CIS ja kasvaimen suurelta osin vahvistettu, mutta T1 kasvaimia, ei ollut kohonnut yli Ta kasvaimia (tuloksia ei esitetty). Etenemisen, kasvaimen koon ja CIS olivat vähemmän ennakoivaa kuin alkuperäisessä EORTC pisteet, kun taas vaikutus arvosana oli vahvempi. Sillä CUETO pisteet, sukupuoli vahvistettiin ennustavan toistumisen. Vaikka ikä ei ollut ennustava toistumisen, varmistimme sen arvo etenemisen ennustamisessa on kunnostetaan CUETO pisteet (p 0,01).

Keskustelu

EORTC riski taulukoissa on tullut tavanomaista hoitoa niiden sisällyttämisestä eurooppalaisia ​​suuntaviivoja [2]. CUETO riski kehitettiin nyttemmin jossa keskitytään hoidetuilla potilailla BCG. Ulkoinen validointi ennustetyövälineenä mallin uudesta aineisto on ratkaiseva arvioida sen yleistettävyyttä [16]. Tutkimuksessamme EORTC ja CUETO riski tulokset osoittivat vain vaatimattomia syrjivää kyky toistumisen NMIBC, jossa c-indeksien korkeintaan 0,61. Ennustaminen etenemiseen oli parempi c-indeksit vaihtelevat 0,72-0,82. Meidän tulokset olivat yhdenmukaisia ​​ikäluokat Tanskasta, Espanjassa ja Alankomaissa, ja ovat linjassa muun ulkopuolisen validointi EORTC riskiluku [6] ja validointi ensisijaisen virtsarakon syövän tapauksissa [11].

Yllättävää The CUETO pisteet kehitettiin erityisesti hoidetuilla potilailla BCG, mutta syrjittyjen paremmin koko väestöä kuin valitun BCG väestöstä. BCG hoito, joka on tullut yleinen hoito hallita keski- ja suuren riskin NMIBC [17], käytettiin 449 potilasta, yli 50% matalan riskin toistumisen ja etenemistä mukaan CUETO riskin tulokset. Sillä EORTC riskin tulokset, olemme huomanneet, että BCG hoito yleensä annettiin suurempi riski potilaille, joilla on suhteellisen kapea jakauma riskin tulokset. Tämä yhtenäinen riski saattaa osittain selittää huonompi erottelukyky kyky arvosanat saaneista BCG [18]. Lisää tutkimusta tällä nimenomaisella potilasryhmässä on tehtävä myös siksi, ettei tilastollinen voima johtuen alhaisesta BCG potilaiden nykyisessä tutkimuksessa.

Alkuperäisessä tutkimuksessa, joka esitettiin EORTC riskin tulokset, ennen uusiutumisriski oli tärkeä ennustetekijä sekä uusiutumisesta ja kehityksestä [4]. Vuonna hoitopaikassa, meidän on luotava seurantasuunnitelmasta jo jälkeen TUR varten primaarikasvaimen. Siksi on erittäin tärkeää, että EORTC riskiluku on ennustava arvo myös näille potilaille, jotka eivät ole saaneet yhtä tai useampia toistuminen. Olemme havainneet, että ennustavat toistuminen oli hyvin vaikea ensisijainen kasvaimia. Heterogeenisyys toistuminen riski tulee paremmin tiedossa kun yksi tai useampi toistuminen ei ole havaittu [19].

Mahdollinen selitys Huonosta riski pisteitä ennustamiseen toistumisen ulkopuolella kontrolloiduissa kokeissa on interobserver vaihtelua virtsarakon syöpä lavastus ja luokittelua patologit. Jotta osittain voittaa nämä asiat, uusia menetelmiä virtsarakon syövän patologia on otettu käyttöön vuonna 1998 [20] ja 2004 [21]. Vuoden 1998 menetelmän on osoitettu olevan parempi kuin vuoden 1973 menetelmän [22], jota käytettiin meidän potilaille.

heikko ennustettavuus toistuminen voi liittyä myös muita tekijöitä, jotka eivät liity (havaittu) patologia taudin. Esimerkiksi tunnistaa kaikki primaarikasvainten voi olla vaikeaa primaarikasvaimen esitys. Kasvaimen kudos saattaa jäädä, valheellisesti johtavat luokitukseen kuin toistuva kasvain. Laatu TUR voi olla tärkeää, mutta se ei voida katsoa meidän arvioinnissa. Lisäksi tunnistus politiikat voivat vaihdella urologit suhteen valvontaa välein ja hoitomuotoja (esim TUR vs ablaatio). Progression on vakaampi päätepiste, mikä saattaa osittain selittää sen paremmin ennustettavuuden EORTC ja CUETO tulokset.

takautuva analyysi on rajoitus tämän tutkimuksen, ja selittää läsnäolo puuttuvien arvojen tärkeitä muuttujia, kuten CIS ja kasvaimen koko. Käytimme useita syyksi, jonka on osoitettu olevan luotettava menetelmä käsitellä puuttuvia tietoja [23], [23]. Meillä ei ollut yksityiskohtaista tietoa hoidoista ja valvonnan politiikkaa, joka on saattanut muuttua ajan myötä. Hoito yksityiskohtaiset saattanut johtaa laimennus eroja riskiryhmiin. Toisaalta, tosielämän tilannetta katsottiin suhteen standardin huolta urologit. Olemme lisäksi merkille, että valitun ryhmän korkean riskin potilaita oli mukana Tanskasta, mikä selittyy sillä, että potilaat alkunsa muodostavat erikoistunut University Medical Center. Kuitenkin potilaat Espanjasta olivat edustava näyte standardin ensisijainen NMIBC väestö kyseisessä maassa, ja potilaat Alankomaista, vaikka peräisin akateeminen keskus, olivat samanlaisia ​​suurelle Alankomaiden ensisijainen NMIBC potilasryhmässä [24].

on selvää, että EORTC ja CUETO tulokset parannettava entisestään. Useat markkerit ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, kuten FGFR3 ja Ki67, jotka paransivat c-indeksit ennustamiseksi etenemisen 0,75-0,82 yhdessä tutkimuksessa [8]. Erilaisia ​​muita lupaavia molekyyli- ja ituradan markkereita ovat saatavilla, jotka tarvitsevat vielä tiukkaa arviointia niiden käyttökelpoisuutta ennustamaan uusiutumisesta ja kehityksestä [25] – [26]. Tulevaisuuden riski tulokset taas tarvitsevat ulkoista validointi, ottaen huomioon syrjintä ja muita näkökohtia ennustavaa suorituskykyä, kuten kalibroinnin (kirjeenvaihto ja havaitun riskit) ja kliininen hyödyllisyys (kyky tehdä parempia päätöksiä) [27] – [29].

Olemme päätellä, että syrjivä kyky olevia riskejä tulokset on huono toistumisen ja kohtalainen etenemisen ensisijainen NMIBC. Koska onnistunut syrjintää pienen ja suuren riskin potilailla on olennaista oikea intensiteetti virtsarakon syövän valvonta, uusi riski merkkiaineita tarvitaan kiireesti parantaa riskien luokituksen NMIBC potilailla.

tukeminen Information

Kuva S1.

A-F. Kaplan-Meier toistumisen virtsarakon syövän kymmenen vuoden ajaksi höyläysleikkaus virtsarakon kasvain potilaille, joilla on ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä hoidettiin BCG. Koko rivi: alhainen riski potilaille, katkoviiva: väli riski potilaille, katkoviiva: korkean riskin potilailla. Potilaiden lukumäärä maittain: Tanskassa n = 52; Alankomaissa n = 108; Espanja n = 289.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s001

(TIF) B Kuva S2.

A-F. Kaplan-Meier etenemisen virtsarakon syövän kymmenen vuoden ajaksi höyläysleikkaus virtsarakon kasvain potilaille, joilla on ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä hoidettiin BCG. Koko rivi: alhainen riski potilaille, katkoviiva: väli riski potilaille, katkoviiva: korkean riskin potilailla. Potilaiden lukumäärä maittain: Tanskassa n = 52; Alankomaissa n = 108; Espanja n = 289.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s002

(TIF) B Taulukko S1.

keskusten ja jäsenten espanjalaisen tutkimusryhmän.

doi: 10,1371 /journal.pone.0096849.s003

(DOC) B

Kiitokset

kiittää kaikki, jotka olivat mukana tutkimuksen suunnittelu, rahoitus, ja tiedonkeruu käytetään tässä analyysissä, erityisesti Debra Silverman, Nathaniel Rothman, Adonina Tardón, Alfredo Carrato Josep Lloreta, ja loput Espanjan Virtsarakon syövän /EPICURO Study tutkijat.