Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Huolimatta vahvoja laboratoriokokeiden perusteella, että steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) voi estää eturauhassyövän, epidemiologiset tutkimukset ovat tähän mennessä raportoitu ristiriitaisia ​​tuloksia. Useimmat tutkimukset rajoitti puute annostusta koskevat ja käytön kesto esitetään eri tulehduskipulääkkeiden.

Methods

Teimme sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa tietojen avulla Saskatchewanin Reseptilääkkeiden Plan ( SPDP) ja Syöpärekisteri tutkia vaikutuksia annoksesta ja käytön kesto on viisi luokkaa tulehduskipulääkkeiden eturauhassyövän riskiä. Tapaukset (N = 9007) oli vuotiaiden miesten ≥40 vuotta diagnosoitu eturauhassyöpä vuosien 1985 ja 2000, ja ne sovitetaan neljään valvonnan iästä ja kestosta SPDP jäsenyyden. Yksityiskohtainen historia altistumisen reseptiä NSAID ja muut huumeet saatiin SPDP.

Tulokset

Jokainen käyttää propionaatit (esim ibuprofeeni, naprokseeni) liittyi lievää laskua eturauhassyövän riskiä (Odds ratio = 0,90; 95% CI 0,84-0,95), kun taas muiden tulehduskipulääkkeiden käytön yhteydessä ei ollut. Erityisesti emme noudata arveltu käänteinen yhdessä aspiriinin käyttö (1,01; 0,95-1,07). Ei ollut selvää näyttöä annos-vaste tai kesto-vaste-suhteita, jotka liittyvät johonkin tutki NSAID luokissa.

Johtopäätökset

Tulosten perusteella näyttää vaatimaton hyöty ainakin joidenkin NSAID vähentää eturauhassyövän riskiä .

Citation: Mahmud SM, Franco EL, Turner D, Platt RW, Beck P, Skarsgård D, et al. (2011) käyttö steroideihin tulehduskipulääkkeet ja Eturauhassyöpä Risk: väestöpohjaisen sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa. PLoS ONE 6 (1): e16412. doi: 10,1371 /journal.pone.0016412

Editor: Syed Aziz, Health Canada, Kanada

vastaanotettu: 02 marraskuu 2010; Hyväksytty: 14 joulukuu 2010; Julkaistu: 28 tammikuu 2011

Copyright: © 2011 Mahmud et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Yhdysvaltain puolustusministeriön Eturauhassyöpä tutkimusohjelma [W81XWH-04-1-0175]. SMM on vastaanottaja Mona ja Allen Copp palkinnon CancerCare Manitoba Foundation. RWP on chercheur-Boursier on Fonds de Recherche en Santé du Québec (FRSQ) ja on jäsenenä tutkimuslaitoksen McGill University Health Centre, joka on tuettu osittain FRSQ. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

on osoitettu, että ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet (NSAID) voisi estää paksusuolen syöpä [1], ja mahdollisesti muiden syöpien [2], [3], mukaan lukien eturauhassyöpä [4]. Ehdotettuja mekanismeja näiden vaikutuksia, mukaan lukien apoptoosin induktio [5] ja solun proliferaation inhibitio ja angiogeneesiin [6], esiintyy ainakin osittain inhiboimalla syklo-oksigenaasin (COX) entsyymejä, jotka liittyvät prostaglandiinisynteesiä. Yli-ilmentyminen COX-2 on havaittu eturauhassyöpäsoluissa [7], ja korkeampi prostaglandiinien on havaittu pahanlaatuinen verrattuna hyvänlaatuiseen eturauhasen kudosten [8]. Kaikissa 12 Eläinkokeissa sisältyy äskettäin tarkastelun, NSAID näytteillä estovaikutusta eturauhassyövän kehitykseen ja etenemiseen invasiivista tautia [9].

Huolimatta kovasta laboratoriokokeiden perusteella, epidemiologiset tutkimukset NSAID käytön ja eturauhasen syöpä on toistaiseksi ristiriitaisia ​​tuloksia [4], [10], [11]. Vaikka useimmat raportoidut tutkimukset käänteinen assosiaatiot aspiriinin käyttö ja eturauhassyövän esiintyminen, jotkut positiivinen [12] tai ei yhdistysten [13], [14], [15], [16]. Tutkimukset että tutkittiin, mikä vaikutus aspiriinin käyttö esiintymisestä edenneen eturauhassyövän olivat yhdenmukaisia ​​[12], [13], [14], [17], [18], [19]. Tutkimukset on tarkasteltu vaikutuksia kuin aspiriini (NA-NSAID) olivat ristiriidassa kohorttitutkimusten yleensä näkyvissä mitään yhdistys ja tapausverrokkitutkimukset viittaa tilastollisesti merkitsevä käänteinen yhdistysten [4].

Useimmat perustuvat tutkimukset rajoitti altistus ja sairaus luokitteluvirheet, jonka rajallisesti tietoa annos ja kesto sekä mahdollisuus seulonta ja muut harhojen [4]. Lisäksi ei ole ollut tutkimuksia, jotka arvioitiin vaikutuksia yksittäisten luokkien tulehduskipulääkkeiden.

arvioitiin vaikutuksia annoksesta ja kesto viisi kemialliset luokat tulehduskipulääkkeiden eturauhassyövän riskiä käyttämällä sisäkkäisiä tapaus-verrokki analyysi historiallista kohortin joka koottiin avulla tiedostojen yhdistämistä useiden suurten pituus- tietokantoja rutiininomaisesti koottujen terveyttä koskevia tietoja Kanadan provinssi Saskatchewan. Tietääksemme tämä on suurin tutkimus tarkastelee erityisesti oletusta, että NSAID: t voivat vähentää eturauhassyövän riskiä, ​​ja ensimmäinen tutkimus alalla järjestelmällisesti vaikutusten tutkimiseksi viiteen eri luokkaan tulehduskipulääkkeiden eturauhassyövän riskiä, ​​eikä vain vaikutusten tutkimiseksi kaikkien tulehduskipulääkkeiden tai yksi NSAID.

Methods

Ethics selvitys

tutkimus hyväksyi eettinen Review Boards McGill University ja University of Saskatchewan. Molemmat levyt katsotaan, että saadakseen hyväksynnän yksittäisten osallistujien ei ollut tarpeen tai mahdollista, koska tämä tutkimus perustui analyysiin anonyymi kirjaa saatu hallinnollisista tietokannoista, jotka sisältävät tiedot kaikista asukkaille Saskatchewanin.

Tietolähteet

tiedot saatiin kytkemällä Saskatchewanin terveysministeriön (SH) tietokannat ja Saskatchewanin Syöpärekisterissä (SCR). SH tarjoaa julkisesti rahoitettujen sairausvakuutuksen kattavuus, mukaan lukien kattavuus reseptilääkkeiden ja sairaalan ja lääkärin palveluita, useimmat maakunnan miljoona asukasta. Kelpoisuus kattavuus ei perustu iästä tai tuloista [20]. Hallinnollisiin tarkoituksiin, SH ylläpitää useita keskitettyjä sähköisiin tietokantoihin, jotka voidaan yhdistää käyttämällä ainutlaatuista terveyspalveluja numero.

Saskatchewan Reseptilääkkeiden Plan (SPDP), toiminnassa vuodesta 1975, kirjaa kaikki apteekki saatavien vakiomuotoinen lääkkeiden toimittamiseen Saskatchewan edunsaajat [20]. Tarkkuus tallennetun reseptiä tieto on korkea [21]. Kuitenkin SPDP puuttuu tietoa huumeista annettava sairaalahoidon aikana tai ostaa over the counter (OTC).

Kaikki syövät esiintyvät tutkimuskohortissa tunnistettiin käyttäen väestöpohjainen SCR, toiminnassa vuodesta 1932. Koska raportointi syöpätapausten on lakisääteisillä, syöpä rekisteröinti on käytännössä täysin Saskatchewanin [22]. Suurin osa (97%) tapauksista patologisesti-vahvistettu, ja alle 3% rekisteröinneistä peräisin kuolintodistuksista [22]. Tapauksissa, meillä oli myös saada yksityiskohtaisia ​​kliinisiä tietoja, kuten vaihe, Gleason pisteet ja tulokset PSA testaus, joka saatiin abstracting kliininen karttojen mukana eturauhassyövän tapauksista osana toista tutkimushankkeessa. Menetelmät, jotka hanke on dokumentoitu yksityiskohtaisesti muualla [23].

Tietoa liitännäissairauksia ja osoitus NSAID käytön (esim, diabetes, iskeeminen sydänsairaus, niveltulehdus, ja eturauhastulehdus) sekä hyödyntäminen terveyspalveluja, mukaan lukien urologiset menettelyjä (taulukko 1) saatiin SH sairaalasta erottaminen ja lääkärin palvelut tietokantoja, jotka vuodesta 1971 kirjattiin eniten palvelut Saskatchewanin sairaalat ja lääkärit. Kerätyt tiedot sisältävät diagnostiset ja käsittelyyn liittyvät tiedot, mukaan lukien päädiagnoosina, koodataan käyttämällä kansainvälisen tautiluokituksen, yhdeksäs Revision (ICD-9), ja palvelu tai menettely koodit [20]. Käytimme useita aiemmin validoitu algoritmeja [24] tunnistamaan tapauksia kroonisten sairauksien meidän kohortin (taulukko 1).

Historialliset kohortti

Tutkimus kohortti koostui kaikista vuotiaiden miesten 40 vuotta tai vanhempi rekisteröitiin SH aikana 1985-2000. Kohortti jäsenet seurasivat uusimmasta tutkimuksen alkamispäivä (01 tammikuu 1985), 40 vuotta tai jona maahanmuuton Saskatchewanin kunnes tutkimuksen loppuun mennessä (31 joulukuu 2000), tai jona eturauhassyövän diagnoosia, kuoleman tai maastamuutto, kumpi tapahtui ensin. Väestörekisteriin SH, joka seuraa kelpoisuuden sairausvakuutus [20], käytettiin määrittämään kohortissa jäsenten elintärkeä ja siirron tilan.

määritelmä tapausten ja kontrollien

Voidakseen saada sisällyttäminen sisäkkäisiä tapaus-verrokki analyysi, osallistujan on täytynyt (1) vapaa syövän (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä) ennen

indeksin päivämäärä

, määritellään päivämäärä diagnoosi tapaus tai jona diagnoosin vastaavia tapauksessa valvonta; ja (2) saaja reseptilääke kattavuus vähintään 5 vuotta ennen hänen indeksin mennessä (varmistaa, että kaikki osallistujat ollut kohtuullinen mahdollisuus täyttää NSAID lääkemääräykset ennen indeksin päivämäärä). Rekisteröity intiaanit ja muut liittovaltion edunsaajien (9% väestöstä) jätettiin koska tietoa huumeiden käytöstä ei jää SPDP [20].

Tapaukset ryhmään kuului kaikki miehiä (N = 9007) on tutkimuskohortissa jotka oli diagnosoitu ensisijaisen eturauhassyövän (ICD-Oncology koodi C61; morfologia koodit: 8140/3, 8010/3 ja 8000/3). Käyttämällä esiintyvyys tiheys näytteenotto [25], me satunnaisesti valittu jopa neljä valvonnan (N = 35891) ja kulloinkin joukosta oikeutettuja kohortin jäsentä, Hyväksytty iän (± 1 vuosi) ja kesto SPDP jäsenyyden.

Measurement reseptilääkkeiden käytön

kunkin henkilön, yksityiskohtainen historia altistumisen annosteltavan tulehduskipulääkkeiden ja 18 muiden huumeiden luokkaa saatiin SPDP väliseksi ajaksi 01 tammikuu 1976, tai kattavuutta aloituspäivämäärän, kumpi myöhemmin, ja indeksin päivämäärä. Pituus Näiden historia oli ≥10 vuotta 98,5% osallistujista (mediaani 19, vaihteluväli 5-27). WHO Anatominen Terapeuttinen Chemical (ATC) luokituksen [26] käytettiin luokitella huumeita, esimerkiksi NSAID määriteltiin kaikki lääkkeet Saskatchewanin huumeiden vakiomuotoinen ATC koodien M01A * tai N02BA *. NSAID oli edelleen luokitellaan seitsemään eri kemiallisten luokkien (taulukko 1). Vertailujen helpottamiseksi aiempien tutkimusten kanssa, tulehduskipulääkkeiden myös luokiteltu erillisissä analyyseissä, osaksi aspiriini ja ei-aspiriini tulehduskipulääkkeiden (NA-NSAID).

Altistuminen kunkin luokan NSAID leimasi kahdella tavalla: (1) kuten binary ( ”kaikki käyttää”) muuttuja osoittaa, onko osallistuja koskaan täytetty reseptiä tahansa lääkkeen indeksissä luokassa milloin tahansa hänen altistuksen historiaa. (2) Koska järjestysluku muuttuja edustaa kvintiileihin keskimääräisen vuosiannoksen Indeksin luokan lasketaan jakamalla kokonaismäärä annosteltu määrä luokan sen yleisen käytön kesto (mitattuna annostelu jona ensimmäinen reseptiä, joka sisälsi lääkeainetta että luokka). Kaikki huumeiden käyttö vuonna välittömästi ennen indeksin mennessä oli suljettu välttää protopathic bias [27].

Koska eri lääkkeitä samaan luokkaan voi olla eri farmakologinen teho kokonaismäärä annosteltu määrä kutakin lääkeainetta ilmaistiin osuutena WHO: n määritelty vuorokausiannos (DDD) ja että huumeiden ennen yhteen kaikki nämä osuudet kuin koko annosteltu määrä luokka (katso taulukko 1 luettelo DDDS). DDD on ”oletetun keskimääräisen ylläpitoannosta päivässä lääkettä käytetään tärkeimmät merkinnän aikuisilla” [26]. Useimmissa analyyseissä, keskimääräinen vuotuinen annos luokiteltiin käyttäen kvintiileihin jakauman, joka laskettiin poissulkemisen jälkeen havaintoja nolla vuosiannoksen ( ”non-käyttäjille”). Siksi tämä muuttuja oli kuusi tasoa: viidestä luokasta muodostama tuloluokassa cutoff pistettä ja viittaus ryhmään muodostuu ei-käyttäjille.

Meillä ei ollut tietoa vuorokausiannos tai hoidon kestoa suosittelema määrättäessä lääkäri. Mitata käytön kesto, me tukeutui siihen, että useimpien säännöllisen NSAID käyttäjille, lääkemääräykset olivat täytetään tyypillisesti 3 kuukauden välein. Joten jokainen osallistuja, jaoimme altistuksen historian osaksi 3 kuukauden kautta, joka alkaa ajankohtana ensimmäisen reseptiä täyttää osallistujan. Sitten lasketaan kuinka monta tällaista jaksoja, joihin liittyi vähintään 1 reseptiä. Käytön kesto muuttujan (vuosina) jälkeen lasketaan summana näiden 3 kuukauden jaksoissa, ja edelleen luokitellaan 7 ryhmään: 0, 0,25, 0,5, 0,75-1,5, 1,75-3,0, 3,25-6,0 ja ≥6.25 vuotta , jossa sulku pistettä vastaa 50

th, 75

th, 90

th, 95

th, 99

th sadasosapisteet MoM keston aspiriinin käytön vaihteleva.

tilastollinen analyysi

Käytimme ehdollinen logistinen regressio (CLR) mallintaa vaikutuksia NSAID käytettäväksi eturauhassyövän riskiä, ​​kun taas osuus matching ja muita sekoittavia muuttujia. Lopulliset malleja oikaistu seulontaan ennustavia ja tarvittaessa käytettäväksi muissa luokissa tulehduskipulääkkeiden.

puuttui tietoa PSA testaus keskuudessa valvontaa; joten sen sijaan me oikaistu kolme muuttujaa uskotaan liittyvän kohonneen seulonnan [28]: olisi koskaan nähty urologina 1-11 vuotta ennen indeksin päivältä (eli ilman vuoden ajan välittömästi ennen indeksin päivämäärä); tilavuus perheen lääkärikäyntiä nyt 5 vuotta ennen indeksin mennessä; ja komposiitti binäärimuuttuja (suojattu) tehneelle arvo 1, jos osallistuja diagnosoitiin eturauhasen kunnossa muu kuin eturauhassyöpä tai saanut diagnostinen tai terapeuttinen interventio tällaisen ehdon (katso taulukko 1 lisätietoja). Yhdenmukainen vahva korrelaatio seulonnan tila, nämä muuttujat liittyvän kohonneeseen varhaisten eturauhasen syöpiä ja vähensi havaitsemista kehittyneen eturauhasen syöpiä.

Myös suoritti eteenpäin vaiheittain empiirinen etsiä sekoittavien tekijöiden. Muuttuja pidettiin sekoitin jos sen sisällyttäminen säätää malleissa johti 2% muutos OR arvioiden tahansa tutkimuksen tärkeimmät vastuut. Käyttämällä tätä kriteeriä, mikään muuttujista katsoi, kuten suuri määrä lääkkeitä (esim finasteridi, statiinit) ja merkkejä NSAID käytön (katso taulukko 1 on luettelo näistä muuttujista), katsottiin empiiristä sekoitin, ja tämän vuoksi sitä ei lopullisesta malleista.

Käytimme vähitellen kertoimet suhdeluvut (IORS) teiksi monotoninen lineaarinen annos-vaste väliset suhteet kvintiileihin keskimääräisen vuotuisen annoksen ja eturauhassyövän riskiä. Toisin kuin perinteiset syrjäisimmät alueet, jotka kontrastin riskiä kullakin altistus tasolla samalla viittaus ryhmään, IORS on johdettu käyttäen malleja, jotka vastakkain vaikutus kullakin tasolla että entisellä tasolla [29]. Siksi IORS johdonmukaisesti (kaikilla tasoilla) edellä (tai alle) 1,0 ehdottavat monotoninen kasvava (tai vähentämällä) annos-vaste-suhde. Luottamusväli ympärille IORS saadaan selville tilastollisen merkityksen näitä trendejä.

Koska pitkän altistuksen historia tässä kohortissa, NSAID käyttäjät ryhmä luonnollisesti sisältää osallistujille erittäin vaihteleva altistuminen historiaa. Vähentää vaikutus tämän heterogeenisyys, ja arvioimaan varten läsnäolo ”induktio period” tulehduskipulääkkeiden vaikutuksista (välinen aika altistumisen aiheuttaa sitä syy vaikutuksia ja sairauksien alkamisen ja ehkäisy [30]), analyysit toistettiin jälkeen jakamalla altistuminen historia kuuteen peräkkäinen: ensimmäinen kesti 12 kuukauden jakson aikana ennen indeksin mennessä. Toinen kaudet kesti 5 vuotta kukin ja olivat seuraavat: 1,1-6, 6,1-11, 11,1-16, 16,1-21, +21,1-26vuosi. Erillinen altistuminen indeksi laskettiin kunkin jakson rajoittamalla altistumisen mittaukset lääkemääräykset annostellaan tuona aikana [31]. Kuten aiemminkin, CLR malleja käytettiin arvioiden syrjäisimpien huumeiden käyttöön liittyviä kullakin jaksolla keskinäistä säätö altistumista muiden kausien sekä säätö seulontaan ennustavat.

Tulokset

Suurin osa (80% ) tapaukset olivat yli 65 (mediaani-ikä = 73), ja ne olivat enimmäkseen (83%) diagnosoitiin 1990-luvulla, seuraava laajamittainen käyttö PSA. Diagnoosin, 12% tapauksista oli paikallisesti invasiivisia sairauksia (Whitmore-Jewett vaihe C) ja toinen 15%: lla oli etäpesäkkeitä (vaihe D). Gleason oli suurempi kuin 7 14%: ssa tapauksista.

Kaiken kaikkiaan 82,2% tapauksista ja 79,5% valvontaa ovat saaneet ainakin yhden NSAID reseptiä (taulukko 2). Propionaatit, aryylietikkahapot ja aspiriini olivat yleisimmin määrätty tulehduskipulääkkeitä. Unohtaminen matching, ei ollut merkittäviä eroja tapauksissa ja valvontaa mediaani määrä täyttää lääkemääräykset tahansa tutki luokkien (taulukko 2).

malleissa osuus matching muttei säätämällä mihinkään muuhun sekoittavien tekijöiden (taulukko 3, vasen paneeli), koskaan täyttö NSAID reseptiä liittyi pientä riskin suurenemista (riskisuhde [OR] = 1,21; 95% CI 1,13-1,28). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin eri luokkien tulehduskipulääkkeiden, mukaan lukien aspiriini (1,13; 1,08-1,18) ja propionaatit (1,10; 1,05-1,15).

säätämisen jälkeen seulontaan ja aspiriinin käyttö (taulukko 3, oikea paneeli), mitä tahansa käyttöä NA-NSAID oli käänteisesti yhteydessä eturauhassyövän riskiä (0,88; 0,82-0,94). Kun malli keskinäinen säätö 5 NSAID luokkaa, propionaatit (0,89; 0,84-0,95) ja aryylietikkahapot (0,94; 0,88-1,00) oli käänteisesti yhteydessä sairauden riskin taas mitään aspiriinin käyttö ei ollut (OR = 1,01 [95% 0,95 -1,07]).

samanlainen kuvio havaittiin, kun altistus oli edustettuna kuin kvintiileihin keskimääräisen vuotuisen annoksen. Taulukossa 4 esitetään tulokset kahdesta erillisestä malleja, jotka sisältyvät keskinäistä oikaisu kvintiileihin keskimääräisestä vuosiannoksen viisi NSAID luokkaa. Yhdessä mallissa annos kvintiileihin kirjattiin järjestysasteikko muuttuja (lineaarinen termi). Toisessa, kullakin järjestysnumero annoksen muuttuja edusti malli binary osoitin muuttuja. OR liittyvä lineaarinen termi aspiriinin vuosiannoksen oli 0,99 (0,97-1,01). Aspiriini käyttö ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä eturauhassyöpään millään annostasolla. Toisaalta, propionaatti käyttö oli käänteisesti yhteydessä eturauhassyövän riskiä; lineaarinen termi = 0,97 (+0,96-+0,99). Inverse yhdistysten nähtiin kaikilla tasoilla yli 1,1 DDDS /vuosi, mutta ei ollut selvää näyttöä monotoninen annoksen ja vaikutuksen väliseen suhteeseen.

Samanlaisia ​​tuloksia (tuloksia ei ole esitetty) saatiin, kun keskimääräinen vuotuinen annos muuttujat luokiteltiin käyttäen ”kiinteitä” sulku kohtia, jotka olivat kaikki 10 kerrannaisina DDDS /vuosi, (eli 2,5, 5, 10, 20 ja 40; 10 DDDS /vuosi NSAID käyttö vastaa 1 vuosi käyttöä kerran vuorokaudessa 81 milligrammaa aspiriinia). Erityisesti kunkin NSAID luokan vuotuinen keskimääräinen annos luokiteltiin 0 (ei-käyttö), 0,1-2,4, 2,5-4,9, 5,0-9,9, 10,0-19,9, 20,0-39,9 ja 40,0-79,9 DDDS /vuosi. Näissä analyyseissä, täysaikaisina kaikilla tasoilla havaittiin propionaatit. Kuitenkin, ei ollut selkeää monotonista annoksen ja vaikutuksen väliseen suhteeseen osoitettu tahansa näistä analyyseistä.

Kuten taulukossa 5, käytön kesto aspiriini ei liittynyt eturauhassyövän riskiä (lineaarinen termi OR = 0,99 [0,97 -1,02]). Vaikka kaikilla tasoilla propionaatti käytön kesto muuttuvien oli käänteisesti yhteydessä sairauden riskin yhdistykset eivät yleensä olleet tilastollisesti merkitseviä, ja ei ollut selkeä suuntaus vahvempi yhdistysten pidempi käytön.

Table 6 esitetään tulokset malleista, joita sisältyy tiettyihin kausiin binary ehdot yhä käyttää kunkin viiden luokan tulehduskipulääkkeiden. Näillä analyysien oli tunnistaa altistuksen ikkuna (aika), joka on todennäköisesti liittyy mahdollisia biologisia vaikutuksia NSAID käytön. Vahvin käänteinen yhdistys aspiriini nähtiin kaudeksi +1,1-6vuosi ennen indeksin päivämäärää, mutta ei havaittu kuviota tiettyihin kausiin syrjäisimmille alueille, eikä mikään niistä ollut tilastollisesti merkitsevä. Sillä propionaatit, vahvin käänteinen yhdistys aikana havaittiin +11,1-16vuotta aikana, OR = 0,85 (95% CI 0,76-0,94). Vahva positiivinen yhdistysten havaittiin useiden NSAID aikana yhden vuoden aikana välittömästi ennen indeksin päivämäärää, mikä johtuu todennäköisesti protopathic bias tulehduskipulääkkeitä käytetään laajasti hallita kipua, joka voi olla oire havaitsematta syöpä. Samansuuntainen tulosten havaittiin, kun lineaarisen (järjestysluku) termi keskimääräinen vuotuinen annos (määritelty annos-vaikutus-analyysi) korvasi binary yhä käyttää aikavälin (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Huomasimme, että propionaatti käyttöä johdonmukaisesti kääntäen verrannollinen eturauhassyövän riskiä taas aspiriini käyttö ei. Vahvin assosiaatio havaittiin propionaatti käyttö tapahtuu 11-16 vuosi ennen diagnoosia.

Vaikka suurin osa kirjallisuudesta on viittaavia suojaavia vaikutuksia aspiriinia käyttää [4], tuloksemme ovat yhdenmukaisia ​​neljän suuren väestöpohjainen kohorttitutkimukset [13], [14], [15], [16] osoittaa mitään hyötyä. Lisäksi meidän ei ole ainoa analyysi jossa pieni aspiriini-propionaatti ero todettiin. Harris et al. tarkastelivat näyttöä vaikutus NSAID käytön 10. syövän sivustoja, ja päätteli, että verrattuna aspiriinin ja muiden tulehduskipulääkkeiden, ibuprofeeni (propionaatti) on vahvempi syövän vaikutusta [32]. Hyvin harvat tutkimukset ovat nimenomaan tutkinut, mitä vaikutuksia propionaatti käytettäväksi eturauhassyövän [13], [33], ja niiden tulokset olivat yleensä yhdenmukaisia ​​meidän.

Puute käänteinen yhdessä aspiriinin käyttö voi johtuneen tauti luokitteluvirheet. Under-toteamiseen tapauksissa saattaa ilmetä, jos jotkin syöpätapausta ei vangiksi SCR tai jos okkultismin eturauhassyöpä, yleisempää vanhemmilla miehillä [34], oli alle havaittu. Virheet ovat todennäköisesti ei-ero suhteessa NSAID käyttöön, ja voisi bias meidän syrjäisimpien kohti nolla [35].

Kuitenkin ero Luokitteluvirheillä vuoksi seulonta on todennäköisesti merkittävämpi huolenaihe. NSAID käyttäjät ovat todennäköisemmin seuloa, luultavasti siksi useammin yhteyksiä terveydenhuollon tarjoajat [28], [36]. Yksi merkittävä rajoitus SH tietokantojen on tiedon puute PSA testaus. Voit kiertää ongelman käytimme useita ennustajia seulonta sopeuttamaan malleja vaikutuksen seulonnan [35]. Nämä säädöt johtivat odotetun (laskeva) korjaus raakaa arvioihin. On kuitenkin mahdollista, että nämä ennustavat mahdollisesti on luokiteltu väärin suhteessa osallistujien todellisen seulonnan tila. Kuitenkin tauti Luokitteluvirheillä ei selitä havaittua käänteinen yhdessä propionaatti käyttöä.

virheet mittauksessa NSAID käytön ovat toinen huolenaihe. Oletimme, että määrä NSAID annosteltu on hyvä approksimaatio todellisen kulutuksen, joka on todennäköisesti totta pitkäaikaiskäyttäjät toistaen täyttöjä. Olemme myös puuttui tietoa ilman reseptiä käyttöön, esimerkiksi lääkkeitä osti tiskin. Kuitenkin lukuun ottamatta aspiriini ja ibuprofeeni, ei-määrätty summat ovat todennäköisesti hyvin pieniä verrattuna määriä määrätty lääkitys [37].

Useat tekijät osoittavat, että Luokitteluvirheillä puutteen vuoksi tietoa OTC aspiriinia ja ibuprofeenin käyttö ei johtanut merkittäviin bias. Ei ollut mitään muutosta riskiä arvioita ibuprofeenin käytettäväksi rajoitimme analyysin diagnosoitu ennen elokuuta 1989 vuosi, jolloin ibuprofeeni tulivat käyttöön ilman reseptiä Saskatchewanin. Samoin Syrjäisimpien alueiden aspiriinin käyttö ei muuttunut merkittävästi, kun ositettu analyysi merkkiaineista OTC aspiriinin käyttö esimerkiksi ollut iskeeminen sydänsairaus ja diabetes. Myös tällainen harha on todennäköisesti ei-ero. Joten se olisi voinut puolueellinen syrjäisimmille alueille kohti null, mutta se ei selitä täysaikaisina havaittiin propionaatit (mukaan lukien ibuprofeeni) käyttää.

Lisäksi käytimme Monte Carlo herkkyysanalyysi arvioida mahdolliset vaikutukset altistuminen mittausvirheiden opiskelusta arvioihin. Useiden syyksi lukeminen ja simulointi menetelmiä, tasot aspiriinin ja ibuprofeenin käyttö on muutettu vastaamaan sekä satunnaiset että systemaattiset lähteistä underascertainment niiden käytöstä [38]. Riippumatta NSAID tyyppiä, valotustavalle tai oletettu virhemäärä, emme nähneet merkittäviä eroja empiirisen arvioista (tiedot saatavilla pyynnöstä). Sillä propionaatit, kaikilla tasoilla keskimääräinen vuotuinen annos viidenneksittäin muuttuja jäi kääntäen verrannollinen eturauhassyövän riskiä erityisesti korkeampia simuloidussa käytössä hinnat. Sekä aspiriinia ja propionaatit, lineaarinen kehitys oli tasaisempi kuin mitä havaittiin empiirisesti.

mahdollisuus sekoittavien olisi myös otettava huomioon. Emme löytäneet mitään todisteita, että suuri määrä lääkkeitä ja merkintöjen ja vasta-NSAID käytön (taulukko 1) oli merkittävä sekoitin. Emme voineet sopeuttaa etnisyys. Kuitenkin sukupolven miesten mukana tässä tutkimuksessa oli pääosin valkoihoinen (useimmat aboriginaalit miehet jätettiin pois), mikä tahansa hämmentävä vaikutus on todennäköisesti pieni [39]. Meillä ei ole mitään syytä uskoa, että suvussa on eturauhassyöpää voisi olla sekoitin. Me puuttui tietoa otaksuttu elintapoihin liittyviä riskitekijöitä. Aiemmissa tutkimuksissa oikaisua nämä tekijät eivät juurikaan muuta raakaa arvioiden [13], [19], [40]. Tämä ei ole yllättävää, koska puute tunnettuja merkittäviä eksogeenisiä riskitekijöistä eturauhassyövän [41]. Vaikka emme voi sulkea pois mahdollisuutta bias takia jäljellä sekoittavia, meidän herkkyysanalyysit osoittavat, että jopa vahvan sekoitin (yksi liittyy 5-kertainen lisäys tai vähennys eturauhassyövän riskiä) ei täysin selittää havaitut erot aspiriinia ja propionaatti käyttää.

aspiriini-propionaatti erot voivat johtua myös eroista käyttötavat näitä lääkkeitä. Vanhemmilla miehillä, aspiriinia on määrätty pieninä annoksina ensisijaisesti sydän- suojaus taas propionaatit käytetään täysimääräisesti vahvuus annoksina kipua lievittävä ja tulehdusta lääkitys. Kuitenkin meidän annos-vaste-analyysi viittaa siihen, että propionaatti käyttö oli kääntäen verrannollinen eturauhassyövän riskiä kaikilla annostasoilla taas aspiriini ei ollut.

Lisäksi havaitut erot aspiriinia ja propionaatit voi johtua aitoa heterogeenisyyden vaikutus heijastaa eroja niiden farmakokinetiikkaan tai biologisia vaikutuksia. Esimerkiksi verrattuna muihin NSAID, aspiriini läpikäy laajan ensikierron metabolia maksassa oraalisen annon jälkeen [19], jotka voivat kääntää alempi saatavuus Kudostason sisällä eturauhanen. Aspiriini on voimakas inhibiittori COX-1 ottaa huomioon, propionaatit ovat voimakkaita inhibiittoreita sekä COX-1 ja COX-2 [42]. Tämä on tärkeää, koska suurin osa näyttöä laboratoriotutkimusten on yhdenmukainen suurempi merkitys COX-2 eturauhasen syövän synnyn [7], [43]. Lopuksi, on ehdotettu, että tulehduskipulääkkeiden voi olla anti-kasvain vaikutuksia riippumaton COX saarto [44]. Esimerkiksi R-flurbiprofeeni ja eksisulindilla, tulehduskipulääkkeiden, jotka eivät ole aktiivisia COX, on merkittäviä antineoplastisia ominaisuuksia [45]. Myös jotkut antituumorivaikutuksia tulehduskipulääkkeiden ei peruuteta lisäämällä prostaglandiinien, tai näyttävät tapahtuvan kudospitoisuudet alhaisempia kuin COX esto [44]. On uskottavaa, että NSAID eroavat kyky indusoida näitä COX-riippumattomia vaikutuksia, mikä saattaa selittää joitakin eroja havaittu tässä tutkimuksessa.

Yhteenvetona huomasimme, että käyttö propionaatit liittyi pieni vähennys eturauhasen syövän riskiä. Ei ollut selvää näyttöä annos-vaste tai kesto-vaste-suhteita millään tutkituista NSAID luokissa. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan havaitut yhdistysten ja käsitellä tärkeitä vastaamattomia kysymyksiä erityisiä NSAID, jolla on suurin hyöty, ja optimaalinen annos ja kesto vaaditaan maksimaalista hyötyä [46]. Verrattuna muihin uusiin kemopreventiivisiä aineita, myrkyllisyyttä profiilit klassinen NSAID yleensä ymmärretään hyvin [1]. Kuitenkin mahdolliset hyödyt NSAID käytön olisi punnittava huolellisesti riskejä niiden säännöllinen käyttö [47].

Kiitokset

Kirjoittajat ovat suuressa kiitollisuudenvelassa Drs. Deborah Simmons, Harminder Singh, Anita Kozyrskyj, Silvia Alessi-Severini ja Tom Hassard ja Laura Thompson arvokkaita kommentteja raportin, joka muodosti perustan tämän käsikirjoituksen.